Molécules de guidance : rôles dans le diabète et l’angiogenèse post-ischémique – GANDHI

L’artériopathie des membres inférieurs, dont le stade ultime d’évolution est l’ischémie critique (ICM) affecte plus de 27 millions d’individus, en particulier les patients présentant un diabète de type 2 (DMT2). La diminution de la perfusion tissulaire dans les tissus diabétiques est intimement associée à une altération de la fonction des nerfs périphériques. Le système nerveux périphérique s’établit le long de l’arbre vasculaire et les nerfs sympathiques post-ganglionaires sont en étroite interaction avec les cellules musculaires lisses pour contrôler le tonus vasculaire. Nous, et d’autres, avons identifié des molécules de signalisation qui modulent le développement des vaisseaux sanguins et des axones sympathiques, comme le récepteur des Sémaphorines de type Neuropiline 1 (Nrp1), des membres de la famille des facteurs de croissance de type VEGF et une molécule de guidance sécrétée, la Nétrine-1. Dans ce projet, nous émettons l’hypothèse selon laquelle la Nrp1 et la Nétrine-1 contrôlent le remodelage et la néogenèse vasculaire, ainsi que l’innervation artérielle et, de fait, influencent le processus de revascularisation post-ischémique.
Pour étayer cette hypothèse, nous utiliserons, des souris présentant des invalidations spécifiques des gènes codant pour la Nrp1, la Nétrine-1 et/ou son récepteur de type DCC dans les cellules vasculaires ou dans les axones du système nerveux périphérique. Nous analyserons alors les processus de revascularisation post-ischémique dans un modèle expérimental d’ICM chez des souris non diabétiques mais également chez des souris DMT2.
L’hyperglycémie est également impliquée dans les atteintes vasculaires des tissus diabétiques. Des études récentes ont souligné l’importance d’un des membres de la famille des VEGFs, le VEGFB, dans le contrôle de la capture et du transport des acides gras à travers un complexe multiprotéique regroupant la Nrp1 et son récepteur de type VEGFR1. Nous suggérons que la déficience en Nrp1 dans les cellules endothéliales (CE) pourrait conférer une résistance au DMT2 et ainsi, prévenir les effets délétères de l’hyperglycémie sur le développement de l’ICM. Nous avons développé une collection unique de CE et de souris invalidées pour les différents types de récepteurs et leurs principales voies de signalisation intracellulaire pour tester les conséquences d’une inhibition du complexe Nrp1/VEGFR1 dans la régulation du transport des lipides et du glucose dans les tissus diabétiques. Nous utiliserons, notamment, des CE provenant des souris présentant une invalidation spécifique de ces composants dans les CE et des CE humaines traitées par des SiRNAs dirigés contre Vegfr1, Nrp1 et les effecteurs intracellulaires de ces molécules.
L’objectif global des deux partenaires est d’appréhender les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le processus de revascularisation post-ischémique et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de l’ICM. Nous évaluerons dans ce projet deux concepts nouveaux: d’une part, le rôle du système nerveux périphérique dans le décours de l’ICM et d’autre part, l’implication des cellules endothéliales dans le contrôle du transport de glucose et de lipides et dans la régulation du métabolisme tissulaire. A notre connaissance, il s’agit de la première étude cherchant à révéler un rôle commun de molécules de signalisation dans l’homéostasie vasculaire et nerveuse et leur implication dans le diabète et l’ICM. L’originalité et l’intérêt de notre projet repose également sur le développement d’une collection unique de souris génétiquement modifiées et sur l’expertise parfaitement complémentaire des deux partenaires. La collaboration entre les deux équipes participantes initiée l’année dernière a permis de générer les modèles animaux et des données expérimentales préliminaires qui assurent de la faisabilité et de la réussite du projet.