Nouveaux édifices peptoïdes: de leur structure à leur application biologique – ArchiPep

La conception d’édifices moléculaires artificiels capables de mimer les structures et fonctions de biopolymères est un domaine qui a connu un grand essor au cours des quinze dernières années. Un grand nombre de squelettes abiotiques, aussi bien aliphatiques qu’aromatiques, homogènes (un seul type de monomères) ou hétérogènes ont été développés. Les peptoïdes sont des mimes de peptides résultant du déplacement des chaînes latérales des carbones C-alpha vers les atomes d’azote des amides adjacents. En comparaison d’autres chaînes artificiels, les peptoïdes possèdent des avantages indéniables, notamment en termes de facilité de synthèse, de diversité des chaînes latérales, qui peuvent le cas échéant être facilement post-fonctionnalisées. Ils possèdent aussi les avantages généralement attendus des peptidomimetiques, telles qu’une bonne stabilité protéolytique et une meilleure perméabilité membranaire que celle des peptides. D’un point de vue conformationnel, une isomérisation cis/trans des liens amides est généralement la règle. Ce qui est souvent considéré comme un désavantage peut en fait être mis à profit pour accéder à une grande diversité de structures secondaires, à condition bien sûr que la géométrie des liens amides soit parfaitement contrôlée. C’est le sujet central du projet intitulé « ArchiPep » dans lequel trois types de squelettes peptoïdes seront étudiés (alpha-, beta- et alpha,beta-peptoïdes alternés). Le partenaire 1 a récemment développé des chaînes latérales capables d’induire la géométrie cis des amides des peptoïdes. Par ailleurs il est connu que les chaînes latérales de type N-Aryl induisent à plus de 95% la conformation trans. La construction d’oligopeptoïdes linéaires incorporant de façon contrôlée et stable des séquences d’amides cis et trans est dorénavant possible et est proposée dans le projet, ce qui n’a pratiquement pas d’antécédent, tant dans le domaine des biopolymères que de celui des oligoamides artificiels. Le contrôle de la conformation du squelette, tout en maintenant un degré important de diversité en termes de chaîne latérale est un défi souvent difficile à relever. Notre projet s’intéresse également à cet aspect. Outre la conception et synthèse des molécules, une étude conformationnelle systématique (RMN, RX, IR, DC) sera menée et guidée par une approche théorique (DFT). La combinaison de différentes méthodes de calculs (partenaire 2) permettra également la conception de novo de peptoïdes foldamères. La prédiction des structures secondaires des peptoïdes est encore un défi. C’est dans ce contexte que sera développé le programme OLIGOgnr.
Le projet « ArchiPep » ne se limite pas à la conception de nouvelles structures secondaires de type peptoïde. Un certain nombre d’études biophysiques et biologiques sont partie intégrante du projet avec deux objectifs principaux : (1) Déterminer l’influence de la nature et de l’arrangement du squelette peptoïde sur des interactions peptoïde-membrane. Cette partie du projet fait notamment appel à des expériences de RMN du solide avec des liposomes employés comme modèles de membranes biologiques. L’évaluation des propriétés antibactériennes et antibiofilms de séquences amphipathiques, grâce notamment à la Société Biofilm Control, est également prévue dans le projet. (2) L’auto-assemblage des peptoïdes est un domaine en plein essor, c’est dans ce contexte que nous proposons d’étudier l’auto-association dans l’eau de peptoïdes « rod coil » qui pourraient par exemple avoir des applications dans le transport membranaire de principes actifs hydrophiles.