Outils de modélisation innovants pour la prédiction de l’efficacité de vaccins basés sur les lymphocytes T CD8 – PrediVac

Le siècle dernier a vu divers fléaux pandémiques éradiqués ou fortement jugulés grâce à la vaccination. Le développement de vaccins reste un enjeu sanitaire, sociétal et économique mondial puisque les vaccins actuels, basés sur la génération d’anticorps neutralisants, se sont révélés inefficaces dans la lutte contre certains pathogènes, tels que le VIH ou les Plasmodium. Par ailleurs, la pression de sélection permet à certains pathogènes à fort taux de mutations d’échapper à la surveillance humorale par l’expression de variants moléculaires à leur surface. Dans ces cas, le développement d’une nouvelle génération de vaccins ciblant la génération de l’immunité T CD8 devrait se révéler plus efficace. En effet, les lymphocytes T CD8 jouent un rôle majeur dans le contrôle des pathogènes intra-cellulaires et ciblent des déterminants antigéniques plus rarement mutés. De plus, ils sont impliqués dans le contrôle du développement et de la croissance des tumeurs.
La vaccination confère une immunité qui est basée sur la génération de lymphocytes mémoires. Ceux-ci diffèrent des lymphocytes dits naïfs (i.e. avant la rencontre avec l’antigène) par une réactivité accrue à la stimulation antigénique qui résulte de modifications génétiques et épigénétiques acquises lors de la réponse primaire. La population des lymphocytes T CD8 mémoires est toutefois hautement hétérogène, constituée d’un grand nombre de sous-populations de caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles variées et les propriétés des lymphocytes mémoires qui corrèlent avec la protection de l’organisme sont encore mal connues. Ceci est notamment dû à l’absence de marqueurs moléculaires (biomarqueurs) capables de prédire la génération d’une réponse immunitaire efficace dans un contexte donné. Des outils de modélisation statistiques des données d’expression massives obtenues dans le système biologique complexe de la réponse CD8 sont donc absolument nécessaires pour espérer identifier des biomarqueurs prédictifs de la génération de lymphocytes T CD8 mémoires efficaces au cours de la vaccination.
Par ailleurs, la génération de lymphocytes mémoires est un processus long qui s’étale sur plusieurs semaines, ce qui génère de grands délais entre le test d’un produit et la lecture des résultats. Ainsi, la possibilité de modéliser la réponse CD8 aux niveaux cellulaire et moléculaire, couplée à l’identification de biomarqueurs prédictifs précoces permettrait d’accélérer les processus de suivi et de prise de décision et de diminuer les coûts de développement dans les études pré-cliniques. Malheureusement, les modèles cellulaires de la réponse CD8 actuellement décrits sont soit trop complexes pour que les valeurs de leurs paramètres puissent être confrontées à des résultats expérimentaux (empêchant par là même leur validation), soit trop simples et ne décrivant pas des paramètres importants de la réponse. Les modèles moléculaires sont eux très rares et il n’existe pas de modèle multi-échelle permettant d’évaluer la régulation de la réponse à l’échelle moléculaire et ses conséquences sur la dynamique des populations.
L’objectif de ce projet est de générer des outils prédictifs de la réponse CD8 qui faciliteront le développement de vaccins et réduiront les coûts. Ces modèles mathématiques et numériques devront prédire l’issue d’un protocole vaccinal dès les premières étapes de la réponse et seront utilisés pour le suivi des tests pré-cliniques. Nous proposons une approche originale basée sur la construction pas à pas de modèles de complexité croissante et pouvant être validés expérimentalement à chaque étape. Ils seront utilisés pour évaluer la qualité de l’immunisation dans diverses conditions et leur niveau multi-échelle nous permettra de prédire l’impact de modifications moléculaires sur la dynamique cellulaire. En reproduisant in silico la situation in vivo, ils permettront d’accélérer les prises de décision associées au suivi des protocoles vaccinaux.