Modulation spatiale et temporelle de la réponse antivirale MAVS – Viropero

Nous comparons et caractérisons de manière très détaillée la réponse immunitaire induites au cours du temps par les Flavivirus dans différents modèles cellulaires pertinents. Pour cela nous utilisons des techniques qui nous permettent de suivre au cours du temps l'induction de gènes spécifiques de la réponse immunitaire ainsi que la production de virus.

Les résultats obtenus à ce jour montrent que =
- nos virus d'intéret se répliquent dans les cellules humaines de foie en culture
- la réponse immunitaire se déclenche tard, vers 30 heures, à un moment ou le virus a complété son cycle de réplication.
Cela suggère que les virus sont capable d'échapper à la détection de la cellule pendant 30 heures. Nous sommes en train de comprendre ces mécanismes d'échappement.

Nous utiliserons ces nouvelles connaissances pour élaborer des stratégies vaccinales pour le virus de la Dengue, qui est un virus apparenté à celui de la Fièvre jaune. Ce virus est l’un des plus répandu à travers le monde. Chaque année, il est la cause de 100 millions de cas de fièvre, de 500 000 fièvres hémorragiques et d’environ 25 000 décès. Il n’existe pas encore de vaccin. De plus, la maladie est en pleine extension puisqu’elle est transmise par des moustiques dont l’aire de répartition s’élargit du à un réchauffement planétaire.

Aucune production scientifique pour le moment. Nous espérons soumettre un article fin 2013- début 2014. Nous prévoyons également de présenter nos travaux au congrès Keystone ‘Innate immunity to viral infections’ qui aura lieu aux USA en Janvier 2014.

En réponse à une infection virale, les cellules se défendent en déclenchant rapidement une réponse immune innée. La mise en place d’une réponse cellulaire efficace commence par la reconnaissance des ARNs viraux par des récepteurs protéiques intracytosoliques, tels que les ARN hélicases cytoplasmiques RIG-I et Mda5. La liaison d’ARN viral à ces récepteurs entraine leur changement de conformation et leur interaction au domaine CARD de la protéine adaptatrice MAVS. L’activation de MAVS conduit au recrutement des complexes kinases nécessaires à l’activation de facteurs de transcription, dont IRF3, qui stimulent l’induction de nombreux gènes, appelés ISGs (Interferon Stimulated Genes). Les ISGs précoces, induits directement via IRF3, sont capables de bloquer la réplication virale, l’assemblage et/ou le relargage des particules virales. IRF3 induit aussi l’expression d’Interférons, qui sont ensuite secrétés par les cellules infectées, puis reconnus par leurs récepteurs spécifiques à la surface cellulaire, pour déclencher une amplification du signal par l’activation de la voie JAK/STAT. Cette voie aboutit à l’expression d’un plus grand nombre d’ISGs, comprenant de nouveaux les ISGs précoces ainsi que de nouveaux ISGs qui ne sont pas induits via IRF3, et appellés ISGs tardifs.

Jusqu’à récemment, la protéine MAVS était considérée comme résident exclusivement sur les membranes mitochondriales. Des travaux récents, basés sur l’infection par le virus de la grippe et du Réovirus, ont montré que la protéine MAVS est aussi localisée sur les membranes peroxysomales et que, dans ce cas, elle déclenche l’induction d’ISGs précoces, alors qu’elle induit à la fois l’expression d’ISGs précoces et d’Interférons depuis la mitochondrie. La nature de la réponse immune innée dépend donc de la localisation de la protéine MAVS.

Nous proposons de caractériser les mécanismes de modulation et de coordination spatiales et temporelles des voies MAVS peroxysomale et MAVS mitochondriale, en réponse à une infection par des virus pathogènes de l’Homme tels que le virus de l’Hépatite C, le virus de la Dengue, le virus de la fièvre jaune et le virus de l’Hépatite B, ainsi que par le virus émergent Chikungunya. Notre objectif est de comprendre les mécanismes de la réponse immune innée qui se mettent en place très tôt dans les infections virales. La compréhension de ces mécanismes est primordiale pour le développement de nouveaux inhibiteurs antiviraux.