Developpement de Ligands pluriactifs d'intérêt potentiel dans le traitement de la maladie d'Alzheimer – MALAD

Afin d'atteindre cet objectif ambitieux nous avons, dans le cadre de ce projet, souhaité cibler un sous-type particulier des récepteurs à la sérotonine (5-HT4) qui lorsqu'il est activé permet de limiter la pathologie amyloïde. Cette première activité devait être complétée par une seconde action visant l’acétylcholinestérase (AChE), cible de la plupart des molécules sur le marché. Des travaux de pharmacochimie ont ainsi permis de moduler la structure des molécules de références pour accéder à de nouvelles dont l'activité a été évaluée au moyen de tests in vitro sur chacune des cibles envisagées. Les paramètres de drugabilité (solubilité, capacité de franchissement des barrières, stabilité...) des candidats les plus prometteurs ont par la suite été évalués au sein de notre unité. En cas de besoin ces propriétés physicochimiques ont été optimisées avant de vérifier l'activité de ces molécules dans différents modèles in vivo de maladie d'Alzheimer.

D’un point de vue scientifique de nombreux résultats ont été obtenus au cours de ce projet mais le plus emblématiques reste sans nul doute l'identification du donécopride qui a reçu un large écho médiatique. Développée durant ce projet, cette nouvelle molécule prometteuse s'est montré capable in vivo d'exercer des effets promnésiants mais aussi de s'opposer à la pathologie amyloïde dans un modèle transgénique de la maladie d'Alzheimer. Cette famille de molécules a été brevetée et la poursuite de l'étude préclinique, nécessaire avant les évaluations chez l'homme, est actuellement en cours.

Le projet d'innovation ANR MALAD ANR-12-JS07-0012-01 portant sur le développement de ligands pléiotropes pour la maladie d'Alzheimer et porté par le Pr Christophe Rochais a débuté le 1er Janvier 2013 au sein du Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie de l'Université de Caen. Ce projet a duré 42 mois et a bénéficié d'une aide ANR de 181 000€ pour un coût global de l'ordre de 253 000€.

Un brevet d'invention a été déposé par l'université de Caen en 2014 et est actuellement en cours d'internationalisation. Cette stratégie de valorisation a été suivie d'une divulgation des premiers résultats dans un article paru dans la revue PNAS et repris par de nombreux médias français et étrangers. Afin de valoriser le travail des chercheurs de nombreuses publications, conférences et posters ont par ailleurs été réalisés auprès de la communauté scientifique mais aussi du grand public.

La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie complexe puisque résultant de la dérégulation de nombreuses fonctions neuronales, ce qui permet d’expliquer qu’il n’existe à l’heure actuelle aucun médicament capable de la traiter ou même de ralentir cette maladie. Le rôle de la majorité des traitements actuellement utilisés n’est en effet que de limiter les symptômes de la maladie en rétablissant la concentration en neuromédiateur l’acétylcholine (ACh) affectée par le développement de la maladie. Il apparaît désormais indispensable de compléter cette activité symptomatique par une nouvelle activité visant cette fois à limiter les causes moléculaires de la maladie, désormais bien identifiées. L’objectif de ce programme est de concevoir et de synthétiser de nouvelles molécules biodisponibles capables d’exercer plusieurs activité moléculaire in vitro d’intérêt dans le traitement de la MA. Les molécules que nous souhaitons concevoir dans le cadre de ce projet devront être capables de enrayer la formation des plaques séniles, obtenues par agrégation d’une protéine béta-amyloïde (AB). Dans une première partie nous souhaitons développer des composés capables de promouvoir le clivage de la Protéine Précurseur Amyloïde (PPA) par les a-secrétases permettant la libération d’une protéine soluble et neuroprotectrice sAPPa. C’est notamment le rôle joué par les agonistes des récepteurs 5-HT4 qui augmentent in vitro la libération extracellulaire de sAPPa au détriment de AB dans des cultures primaires de neurones, et permettent de restaurer in vivo des déficits cognitifs chez le rat. Notre premier objectif sera de compléter cette première activité par une seconde action visant l’acétylcholinestérase (AChE). En effet il a récemment été découvert qu’au-delà de son site catalytique, cette enzyme possédait un site périphérique anionique (PAS) dont l’inhibition permettait une limitation de l’agrégation de AB en plaque sénile. Une deuxième partie de ce programme visera cette fois à concevoir des molécules pléïotropes agissant à la fois sur l’agrégation de AB, mais également sur l’hyperphosphorylation de la protéine tau, seconde cause moléculaire majeure de la MA. Afin d’atteindre cet objectif, nous nous proposons au cours de ce programme de développer des analogues structuraux de la curcumine, molécule naturelle faiblement biodisponible possédant ce profil. Ce programme visera donc à la conception de composés multipotents originaux possédant des propriétés physicochimiques optimisées d’intérêt dans le traitement de la MA.