Récepteur de la (pro)rénine et auto-renouvellement des cellules souches : rôle inattendu au cours du développement de la peau – Epi-PRR lymph

Le récepteur de la (pro) rénine (PRR) a été initialement découvert comme étant un des composants du système rénine-angiotensine. PRR est une protéine transmembranaire qui génère également une forme soluble de fonction complètement inconnue, par clivage intracellulaire. Des découvertes récentes obtenues chez le xénope et la drosophile ont montré que PRR est un récepteur accessoire des voies Wnt canonique (Wnt/ß-catenine) et non canonique (Wnt/polarité cellulaire dans le plan) dans lesquelles il agit de façon indépendante de la rénine. La signalisation Wnt joue un rôle important dans la régulation des cellules souches embryonnaires et adultes, pendant le développement embryonnaire et au cours de maladies comme le cancer.
Pour étudier les fonctions de PRR chez les mammifères, nous avons généré un modèle murin atp6ap2fl/fl. L’expression de PRR est large dans les stades précoces du développement puis se restreint au système nerveux central et aux tissus épithéliaux incluant la peau, à partir du stade E11.5. La peau est un organe composé de deux compartiments. La couche externe est maintenue par des cellules souches et comprend un épithélium stratifié, l’épiderme inter folliculaire, ainsi que les follicules pileux et les glandes sébacées. Le compartiment sous-épithélial comprend les fibroblastes du derme, les nerfs périphériques, les muscles, le tissu adipeux et les vaisseaux sanguins. L’analyse des animaux porteurs d’une délétion ubiquitaire de PRR ou d’une délétion de PRR spécifique de l’épiderme démontre que PRR est absolument requis pendant le développement. Nos données démontrent que la forme soluble de PRR régule l’auto-renouvellement des cellules souches et la spécification de leur lignage. De plus, nous montrons que la perte de PRR dans l’épiderme cause des changements dans la cellularité du derme incluant des hyperplasies lymphatiques et des connections aberrantes entre les systèmes lymphatiques et sanguins. Ces changements vasculaires résultent d’une communication entre l’épiderme et le derme médiée par PRR, les mécanismes impliqués n’étant cependant pas connus.
Ici, nous allons étendre cette étude et nous allons définir les mécanismes moléculaires par lesquels PRR régule l’auto-renouvellement des cellules souches et le développement et l’homéostasie de la peau. En particulier, nous voulons 1) définir si les mécanismes moléculaires impliquant PRR dans l’auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires et somatiques sont conservés ; 2) identifier le compartiment cellulaire et les facteurs angiogéniques/cytokines responsables des altérations vasculaires du derme causées par la perte de PRR dans l’épiderme ; 3) disséquer l’importance relative des différentes formes moléculaires de PRR au cours du développement embryonnaire et de la peau.
Nous attendons de ce projet qu’il permette 1) d’établir que la forme soluble de PRR est un facteur important pour l’auto-renouvellement des cellules souches ; 2) de fournir, à notre connaissance, la première démonstration génétique que l’épiderme contrôle le remodelage lymphatique du derme pendant le développement . De façon plus générale, nos études vont non seulement montrer de larges implications dans la biologie des cellules souches et du développement embryonnaire mais elles devraient aussi contribuer à améliorer les processus de cicatrisation et à augmenter le taux de survie des patients présentant des destructions massives des tissus mous comme les brûlures massives.