Régulation de la stabilité du génome au cours du développement embryonnaire – checdev

Nous avons observé que l'inactivation des points de contrôle des dommages à l'ADN chez les embryons précoces est liée à la tolérance des dommages à l'ADN. Nous allons donc activer de façon constitutive le système de tolérance des lésions de l'ADN chez les cellules somatiques par dérégulation d'un gène clé impliqué dans la tolérance des lésions. Pour cela l'expression de ce gène est fortement augmentée chez les cellules somatiques de façon artificielle. L'état d'activation des points de contrôle est ensuite déterminé par exposition des cellules à des radiations UV suivie par l' analyse moléculaire du réseau des points de contrôle. Pour cela le laboratoire a mis au point des techniques de visualisation des dommages à l'ADN et de présence de facteurs qui participe à la tolérance des lésions par microscopie.

Nous avons observé que la dérégulation d'un gène clé qui contrôle le système de tolérance des lésions de l'ADN chez les cellules humaines est capable de réactiver la régulation des points de contrôle qu'on observe chez les embryons précoces. Nous avons aussi observé que la dérégulation de ce gène induit une résistance significative aux agents endommageant de l’ADN, tels que les radiations UV ou le cisplatine, ce dernier étant un agent fortement utilisé en chimiothérapie. Nous avons aussi observé que ce gène est très fortement représenté dans les glioblastome, un cancer du cerveau très agressif. Ce cancer est très résistant à la thérapie toutefois la raison de cette résistance est inconnue. Nous avons pu montrer que l’inhibition de ce gène dans le glioblastome le sensibilise au cisplatine. Puisque ce cancer est normalement très résistant au cisplatine, ces données font de ce gène une nouvelle cible à atteindre pour fragiliser ce cancer. Nous avons aussi observé que ce gène est fortement représenté dans des cellules de cancer du colon résistant à la thérapie.

L’ensemble de ces résultats propose ce gène comme un régulateur majeur de la résistance aux dommages à l'ADN et une cible prometteuse pour le traitement du cancer.

Un article scientifique qui regroupe les principales découvertes obtenues jusqu'à présent est en cours de publication. Nous sommes également en train de déposer un brevet international qui couvre ces décourvertes, en particulier leur application en cancérologie.

Les systèmes de surveillance du génome, connus sous le nom de points de contrôle des dommages relatifs à l’ADN, ou “DNA damage checkpoints” sont cruciales pour le maintien de l’intégrité du génome. Ces checkpoints sont responsables de l’arrêt du cycle cellulaire en présence de dommages de l’ADN afin de réparer les dommages et/ou éventuellement stimuler la mort cellulaire programmée ou apoptose quand le niveau d’endommagement est trop élevé. L’inactivation des points de contrôle est une caractéristique surprenante des embryons précoces. La raison de cette dysfonction n’est pas connue à ce jour et son impact sur la stabilité du génome n’a jamais été évalué. C’est très probable que l’inactivation des points de contrôle observé au cours du développement embryonnaire est due à l’inactivation d’un régulateur majeur du checkpoint. Nous avons identifié un mécanisme responsable de cette inactivation chez les embryons de xénope qui implique l’activation constitutive d’une voie de tolérance de lésions de l’ADN.
Le but de ce projet est de déterminer les conséquences de l’inactivation du checkpoint des dommages à l’ADN sur l’intégrité du génome au cours du développement embryonnaire. Ceci sera fait à travers la détermination du taux de mutation des embryons et l’analyse de l’intégrité du génome chez l’embryon précoce. Nous allons aussi déterminer les conséquences de la réactivation de cette régulation chez les cellules somatiques. Nous allons également obtenir la caractérisation biochimique du checkpoint de la réplication chez les vertébrés, pour identifier le facteur qui supprime l’activation de ce checkpoint. Nous anticipons que des formes mutées de ce facteur pourraient induire une forte prédisposition à développer de l’instabilité génétique chez les cellules somatiques.