L’hormone anti-Müllérienne ovarienne : régulation, activité et implication dans le syndrome des ovaires polykystiques – AMHAROC

L’hormone anti-Müllérienne (AMH) est un membre de la famille du transforming growth factor beta synthétisé par les cellules de la granulosa des follicules ovariens en croissance, dont elle régule la maturation. Ces dernières années, l’AMH sérique est devenue un outil très précieux et de plus en plus utilisé en Médecine de la Reproduction, pour évaluer la réserve folliculaire d’une femme et la capacité de ses ovaires à être stimulés. Pourtant, très peu d’études ont été menées sur la régulation de l’AMH ovarienne et de son récepteur spécifique AMHR2, ainsi que sur son mécanisme d’action sur la croissance folliculaire. L’objectif de ce projet est de combler ces lacunes et d’étudier le rôle du système AMH/AMHR2 à la fois dans la physiologie ovarienne normale et dans le cas du syndrome des ovaires polykystiques, une des principales cause d’infertilité féminine. En effet, le PCOS est entre-autres caractérisé par un nombre accru de petits follicules à l’état immature qui pourrait être dû aux niveaux élevés d’AMH chez ces femmes. Ce projet sera divisé en 4 tâches correspondant à nos principaux objectifs. Son originalité tient essentiellement au fait que nous utiliserons des espèces ayant des caractéristiques complémentaires (femme, brebis, truie).
Plus précisément, l’objectif de la tâche 1 sera d’étudier l’effet des hormones hypophysaires (gonadotropines) et ovariennes (oestradiol, Bone Morphogenetic Proteins) sur l’expression de l’AMH et de l’AMHR2 par des cellules de la granulosa lutéinisées humaines ou provenant de follicules ovins en croissance. En effet, il n’est pas possible de se procurer des cellules de la granulosa de follicules en croissance humaines en France.
La Tâche 2 aura pour objectif de valider les résultats obtenus dans la Tâche 1, au niveau moléculaire, et d’étudier le mécanisme d’action de ces hormones sur le promoteur de l’AMH et de l’AMHR2. Pour comprendre des différences d’expression et de régulation entre espèces, nous réaliserons également une analyse in silico de ces promoteurs (Sous-tâche 2-2). Nous comparerons l’espèce humaine et l’espèce ovine qui sont utilisées pour les études de régulation. Nous comparerons aussi l’espèce humaine et l’espèce porcine afin d’expliquer pourquoi l’AMH est très peu exprimée dans cette dernière.
La Tâche 3 aura pour objectif de mieux comprendre le rôle de l’AMH dans la maturation folliculaire en recherchant de nouveaux gènes cibles et de nouvelles voies de signalisation de l’AMH dans les cellules de la granulosa. Nous utiliserons principalement pour cette tâche des cellules de granulosa porcines car elles proviennent de follicules en croissance, elles répondent à l’AMH et elles expriment très peu d’AMH, donc elles sont moins susceptibles d’être désensibilisées.
La Tâche 4 utilisera les résultats obtenus lors des autres tâches pour étudier le rôle du système AMH/AMHR2 dans le syndrome des ovaires polykystiques. Nous utiliserons des cellules de la granulosa de femmes PCOS. Néanmoins, compte tenu de leur nombre limité et du fait qu’il s’agit de cellules lutéinisées, nous tirerons parti d’un modèle de brebis androgénisées in utero qui offre les caractéristiques du PCOS et permettra aussi d’étudier le rôle des androgènes dans l’étiologie de ce syndrome.
Ce projet devrait apporter de nombreux résultats tant fondamentaux qu’appliqués comme une meilleure prise en charge des femmes ayant recourt à une fécondation in vitro. Il sera coordonné par Nathalie di Clemente, une spécialiste de l’AMH depuis une vingtaine d’année, qui est responsable d’une équipe de recherche Inserm. Il regroupera 2 équipes mondialement reconnues et parfaitement complémentaires : une équipe Inserm spécialiste de l’AMH et de la médecine de la reproduction et une équipe INRA spécialiste de la physiologie ovarienne des animaux de rente, de l'AMH et des BMPs. Toutes les conditions sont donc réunies pour que ce projet aboutisse dans le temps imparti.