Blanc SVSE 1 - Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique

Bases moléculaires et physiopathologie des syndromes hémophagocytaires – HLH-cytotox

Résumé de soumission

Les maladies rares représentent des modèles uniques d’étude de mécanismes physiologiques essentiels. La caractérisation et la compréhension des bases moléculaires et cellulaires à l’origine du développement des syndromes hémophagocytaires lympho-histiocytaires (HLH) permettent d’approcher les mécanismes régulant l’homéostasie lymphocytaire T. L’étude des formes héréditaires de ces syndromes a précédemment permis d’identifier plusieurs effecteurs indispensables à la fonction cytotoxique des lymphocytes qui dépend de la sécrétion des granules lytiques, leurs défauts étant responsables de plusieurs de ces syndromes. L’objectif de notre projet de recherche actuel est d’une part de mieux disséquer les évènements moléculaires qui régulent précisément cette fonction cytotoxique, et d’autre part de mieux comprendre les mécanismes cellulaires qui conduisent au développement des formes primitives mais aussi des formes dîtes « acquises » de ces syndromes HLH.
Trois axes principaux seront développés :
. La caractérisation de nouveaux constituants de la machinerie cytotoxique, par la recherche de partenaires des effecteurs précédemment identifiés, et par l’identification de nouveaux gènes responsables de formes primitives encore moléculairement non définies. La possibilité que l’addition de plusieurs défauts subtils le long de la voie cytotoxique des lymphocytes puisse rendre compte de certaines formes « acquises » de HLH sera recherchée par l’étude de modèles murins hétérozygotes sur plus d’un gène responsable de HLH.
. L’étude de la dynamique cellulaire et des événements moléculaires qui conduisent au développement d’un HLH. Cette étude recherchera en particulier la contribution des cellules NK et de la population Monocytes/Macrophages dans ce processus, ainsi que le type d’interaction qui a lieu entre APC et lymphocytes au cours de ce syndrome, en utilisant différents modèles murins appropriés et déjà disponibles.
. L’étude du rôle spécifique de Munc18-2 dans la régulation de l’exocytose des granules cytotoxiques et dans la fonction des cellules épithéliales intestinales, en utilisant un modèle murin déficient pour Munc18-2 très récemment généré.

Coordinateur du projet

INSERM U 768, équipe "homéostasie lymphocytaire, rôle de la cytotoxicité" (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM U 768, équipe "homéostasie lymphocytaire, rôle de la cytotoxicité"

Aide de l'ANR 414 331 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2012 - 48 Mois

Liens utiles