Agents Antimicrobiens innovants de type foldamère pour le contrôle de l’infection par des pathogènes du risqué biologique: Application à Bacillus anthracis – NEOTHERAPEUTICS

Le projet NeoTherapeutics propose d'évaluer le potentiel thérapeutique de molécules antimicrobiennes innovantes de type 'Foldamère en hélice' dans un modèle d'infection par Bacillus anthracis. Ce projet est fortement relié à l'axe thématique 7 du document POS de la DGA :' Contre-mesures médicales prophylactiques ou thérapeutiques – Recherche de molécules antimicrobiennes'. Bacillus anthracis, l'agent de la maladie du charbon et actuellement considéré comme un agent majeur du risque NRBC (nucléaire, radiologique, biologique, chimique), à cause de sa forte létalité lors d’une diffusion par voie aérienne et sa grande résistance dans l'environnement sous forme de spores et de sa possible utilisation détournée à des fins terroristes. Bien que des traitement antibiotiques existent, l'émergence de résistances naturelles et l'ingénierie de souches résistantes soulignent le besoin de développer des traitements moins susceptibles d'induire des résistances. Les alpha-polypeptides antimicrobiens sont des molécules effectrices importantes de l'immunité innée. Par leur mode d'action conduisant à une perméabilisation de la membrane de la bactérie, ils présentent en théorie un faible potentiel d'induction de résistance et pour cette raison possèdent une intérêt en terme de développement thérapeutique. Cependant les peptides de petite taille souffrent de limitations pouvant constituer un frein à leur
valorisation, comme l'absence de structure secondaire bien définie à l'état non lié et une forte sensibilité à la protéolyse. Au cours des 10 dernières années, la conception de nouveaux oligomères non naturels biomimétiques présentant des conformations extrêmement bien définies (les Foldamères) ont fait l'objet d'un intérêt croissant. Les avancées dans la chimie des foldamères combinées à la découverte de squelettes oligomériques bien structurés en milieu aqueux ont ouvert beaucoup de perspectives dans le domaine des applications biologiques (highlight par Guichard et Huc dans Chem. Commun, 2011). Les foldamères combinent des propriétés qui en font des candidats très intéressants pour cibler des macromolécules biologiques (membranes, protéines, ...) : une taille moyenne (Mw = 500- 5000 g/mol) avec une surface de contact importante adaptée à la reconnaissance des surfaces biologiques étendues, une forte prédictibilité des repliements, une modularité ainsi qu'une très grande diversité et une résistance à la protéolyse. Parce que leurs structures sont bien définies, les foldamères peuvent être utilisés comme des plateformes pour projeter de manière précise des motifs de reconnaissance dans l'espace. Le projet NeoTherapeutics s'appuie sur les travaux du partenaire 1 montrant que des oligomères à base d'urée forment des hélices très stables (Fischer et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010; Claudon et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2010) et sur des données préliminaires obtenues par les partenaires 1 et 2 montrant que des hélices oligourées amphiphiles ont une activité sur Bacillus anthracis comparable à celle des défensines. Aujourd'hui, l'enjeu est de montrer que ces oligomères possèdent des propriétés pharmacologiques favorables (pharmacocinétique et pharmacodistribution) et une activité dans des modèles animaux pertinents (partenaire 2). Ce sont des questions, essentielles pour des développements futurs des foldamères, auxquelles nous nous proposons de répondre pour la première fois dans ce projet. Le partenaire 2 a développé chez la souris des modèles d'infection cutanée et d'inhalation originaux utilisant des souches de Bacillus anthracis capsulés non toxinogéniques bioluminescents (Glomski et al., Plos Pathogens, 2007). Ces données permettront la mise en place de protocoles thérapeutiques expérimentaux pouvant être utilisés tant dans la maladie du charbon que vis-à-vis de pathologies infectieuses causées par des pathogènes multirésistants aux antibiotiques.