ASTRID - Accompagnement spécifique des travaux de recherches et d’innovation Défense

Vaccins contre la menace du virus de la fièvre de la vallée du Rift – RiftVac

Vaccins contre la menace du virus de la Fièvre de la Vallée du Rift

Rift-Vac

The power of dendritic cell (DC)-targeting by protein or DNA-based vaccines and recombinant pox viruses for new vaccine developments

The goal of our RiftVac proposal is to develop RVFV vaccines for humans and ruminants based on 1) SIRP- DC targeting with protein or DNA-based vaccines and 2) on pox viruses, either in homologous or heterologous prime/boosts, in the sheep preclinical model. RiftVac implicates 4 complementary partners (P): P1, an expert in sheep immunology and DCs, will produce single chain variable fragments directed to ruminant DEC205 and CLEC9A, in fusion with the ectodomain of the protective Gn glycoprotein (eGn). Both DNA and protein vaccine forms will be administered with cationic/lipid adjuvants, based on P1’s previous successes in sheep. P3 will produce a strongly attenuated variant of the small pox Lister strain (MVL) expressing eGn. P2, an expert in RVFV virology, will provide the virological tools and will analyse the neutralising antibody magnitude and kinetics. Together with P4, P2 will challenge the vaccinated sheep with virulent RVFV, as recently done by them in P4’s highly contained animal facilities. <br />The main output of the RiftVac project is the production of RVFV vaccines that trigger high and fast RVFV antibody responses, strong CD4 and CD8 T cell responses, and sterilizing immunity in sheep used as a target species and pertinent preclinical model. The RiftVac vaccines are designed to be safe and cost-effective and they shall be used in case of deliberate or fortuitous introduction of RVFV in free countries and also in endemic areas. The RiftVac vaccine results, including the SIRP- DC targeting that has not yet been assessed in domestic animals nor humans, will bring proofs of concept for the clinical development of novel and highly efficient vaccine generations. <br />

We have 4 major specific objectives:
- to develop protein and DNA RVFV vaccines by targeting the SIRP- DC with anti-DEC205 or CLEC9A ScFvs fused in frame with the eGn protein, the ectodomain of the Gn RVFV glycoprotein that was shown to be protective in mouse models (ScFv-eGn). SIRP- DC subset targeting by vaccines has mainly been conducted in mice, and showed promising results in monkeys (Flynn et al., 2011). Demonstration of the efficacy of SIRP- DC targeting by vaccines in domestic animals has never been done and would extend the mouse/monkey results to a distant mammalian species, supporting the general extension of the SIRP- DC targeting concept for application in humans. In addition, this strategy is expected to be safe and DIVA (using the anti N serological response to detect infection).
- to compare protein and DNA anti-DEC205 or CLEC9A ScFvs-eGn vaccines for their immunogenicity, using a cationic lipid-based adjuvant.
- to develop a highly immunogenic RVFV recombinant pox vector based on the attenuated MVL that will encode the eGn protein.
- to test the SIRP- DC-targeted and recombinant MVL vaccines for their immunogenicity and protective properties in the sheep model, in homologous and heterologous prime/boosts, in order to eventually select the most appropriate strategy for vaccination in case of emerging or established RVFV infection, with respect to current regulatory constraints. Indeed, the conditions of usage of DNA/protein vaccines and MVL may not end up to be the same, depending of their final effectiveness, cost and safety aspects.

Ongoing

- selection of RVFV vaccines eliciting high and fast anti RVFV antibody response, strong T cell response (CD4 and CD8), and sterilizing immunity in sheep used as a target species and as a pertinent preclinical model
- develop the first anti SIRP- DC strategy in a domestic species, as a preclinical demonstration of the proof of concept for application to humans for RVFV vaccines, and leading to application to other pathogens
- develop the first combined anti SIRP- DC strategy/recombinant pox in a domestic species as a preclinical demonstration of the proof of concept for application to humans
- comparison of immunogenicity of anti SIRP- DC ScFv-eGn as DNA and protein vaccines
- the use of recombinant MVL as a vaccine candidate against RVFV in a sheep model for clinical application in humans

NOT yet

Le virus de la Fièvre de la Vallée du Rift (RVFV), arbovirus zoonotique qui s’étend progressivement depuis l’Afrique de l’Est, représente une menace biologique sérieuse pour l’homme et les ruminants. L’émergence récente de plusieurs viroses venues d’autres continents montre la forte probabilité d’introduction du virus RVF (RVFV) dans des pays indemnes, à la faveur d’actions bioterroristes et/ou de l’intensification des échanges internationaux. L’entrée du RVFV en Europe ou aux US aurait des conséquences désastreuses en santé publique et sur l’économie, de par l’expansion du RVFV dans différents réservoirs, la sévérité des symptômes, l’absence de traitements et de vaccins autorisés. Des vaccins atténués et inactivés, commercialisés dans des zones endémiques, sont chers et pas suffisamment sûrs (atténués) ou efficaces (inactivés). Il est urgent de développer des vaccins sûrs, économiques, et inducteurs d’une immunité rapide et solide. De nouvelles stratégies vaccinales ont été publiées, mais elles présentent divers inconvénients liés à leur coût, au manque d’informations immunologiques, et/ou à leur évaluation dans le modèle murin qui n’est pas suffisamment prédictif d’efficacité chez l’homme. Le mouton serait un bien meilleur modèle d’évaluation préclinique des vaccins RVFV, car il s’agit d’un hôte présentant des réponses à la vaccination et une expression clinique au RVFV semblables à l’homme.
Le ciblage des antigènes vers les cellules dendritiques (DC) est une stratégie de vaccination nouvelle et remarquablement efficace. Les 2 types principaux de DC sont distingués par l’expression différentielle de la molécule SIRP chez les mammifères (dont les ovins) et ils peuvent être ciblés par des récepteurs spécifiques. Ainsi des vaccins ADN ou protéiques, dirigés contre les molécules CLEC9A et DEC205 exprimées préférentiellement par les DC SIRP-, ont montré une efficacité inégalée pour induire des réponses T CD8 et anticorps de haute affinité chez la souris (100 fois supérieure aux antigènes non ciblés). La combinaison de ces vaccins anti-DC SIRP- à un rappel par un vecteur pox-recombinant a induit des réponses vaccinales optimales chez le singe.
Le but de RiftVac est de développer, pour l'homme et les ruminants, des vaccins RVFV protéiques ou à ADN ciblant les DC SIRP- ainsi que des vaccins pox recombinants, seuls ou association, testés dans le modèle préclinique ovin. RiftVac implique 4 partenaires complémentaires (P): P1, expert en immunologie et DC ovines, produira des “single chain variable fragments” dirigés contre les molécules CLEC9A et DEC205 ovines en fusion avec l’ectodomain protecteur de la glycoprotéine Gn (eGn), formulés avec des lipides cationiques. P3, expert en vecteurs pox, développera des virus Vaccinia recombinants hautement atténués issus de la souche Lister (MVL) exprimant eGn. P2, virologiste expert en RVFV, fournira les outils virologiques, détectera le niveau et la cinétique d’apparition des anticorps neutralisants et effectuera une épreuve infectieuse avec P4 (installations confinées de haute sécurité) dont ils ont l’expérience commune préalable.
La livrable majeure de RiftVAc est la production de nouveaux vaccins RVFV induisant des réponses anticorps rapides et fortes, des réponses cellulaires solides, et une protection virale complète dans le modèle-cible et préclinique ovin. Les stratégies proposées ont été conçues pour être les plus sûres possibles et économiques, dans la perspective de bio-défense lors d’intrusion délibérée ou fortuite du RVFV et d'emploi dans des zones endémiques. Les résultats de RiftVAc, dont ceux obtenus avec des vaccins anti DC SIRP- non encore testés chez les animaux domestiques et l’homme, constitueront des preuves de concept majeures pour le développement clinique de nouvelles stratégies vaccinales particulièrement efficaces.

Coordinateur du projet

Institut National de la Recherche Agronomique-Jouy en Josas (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Institut National de la Recherche Agronomique-Tours
Unité de virologie/antenne de La Tronche/Institut de Recherche Biomédicale des Armées
Agence Nationale de Sécurité Sanitaire Alimentation Environnement Travail
Institut National de la Recherche Agronomique-Jouy en Josas

Aide de l'ANR 298 630 euros
Début et durée du projet scientifique : décembre 2012 - 36 Mois

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