Développement préclinique de la Dendrogénine A, une molécule innovante au mécanisme d'action original pour le traitement de la Leucémie Aigüe Myéloïde – DAML

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) sont les leucémies aiguës les plus répandues chez les adultes. Malgré un taux élevé de rémission complète après traitement par des agents génotoxiques (anthracyclines et aracytine), le taux de rechute est important et conduit à une mauvaise évolution de la maladie dans la plupart des cas (survie à 5 ans de 40% chez les jeunes adultes et 15% pour les patients âgés). Contrairement à d'autres hémopathies malignes, il n'y a pas eu de développement clé pour le traitement des LAM au cours des dernières décennies. On considère aujourd'hui que les cellules souches leucémiques (CSL) jouent un rôle central dans la pathogenèse des LAM et sont susceptibles de contribuer à l'initiation de la maladie et aux rechutes. Plusieurs études rétrospectives ont mis en corrélation le pourcentage de cellules CD34 + CD38 - et le pronostic du patient. Cette population cellulaire est la plus enrichie en cellules leucémiques résistantes aux médicaments. Par conséquent, l'identification des agents qui ciblent les CSL est une voie importante pour le développement de nouvelles thérapies.

La Dendrogénine A (DDA) est une molécule naturelle présente chez les mammifères qui a montré de puissants effets anticancéreux sur différents modèles de tumeurs in vitro et in vivo. Les données préliminaires obtenues par les partenaires de ce projet ont montré que la DDA avait une remarquable activité anticancéreuse contre des échantillons provenant de patients leucémiques et des lignées cellulaires leucémiques immatures qui sont résistantes aux agents cytotoxiques (anthracyclines et Ara-C). La DDA seule à faibles doses (IC50 environ 1 micromole/litre) éradique à la fois les cellules leucémiques classiques et les cellules chimio-résistantes CD34 + CD38 + CD123-. Ces propriétés font de ce composé un agent prometteur et original contre les cellules leucémiques. De plus, le développement de la DDA est soutenu par un mécanisme d'action original ciblant plusieurs aspects de la biologie des LAM et par la découverte d'un biomarqueur compagnon.

Dans ce contexte, le projet de DAML été conçu pour optimiser et compléter le développement pré-clinique de la DDA, afin de parvenir à un essai de phase I pour le traitement des LAM à la fin du projet.