Régulation des canaux Kv1 pré-synaptique: rôle de LGI1 et implications dans la plasticité de l'excitabilité intrinsèque et l'épilepsie – REPREK

Les circuits neuronaux du cerveau ajustent leurs propriétés via la régulation de la transmission synaptique et de l’excitabilité neuronale intrinsèque. Toute dysfonction de ces processus d’adaptation peut conduire à une activité électrique anormale et à des déficits neurologiques comme les épilepsies. Notre projet concerne les mécanismes physiologiques et pathologiques qui régulent l’activité électrique des neurones et la neurotransmission en modulant la famille Kv1 des canaux potassium dépendants du potentiel. Ces canaux sont localisés à plusieurs points stratégiques du neurone, comme le segment initial de l’axone, la terminaison pré-synaptique et tout le long de l’axone. Ainsi, les canaux Kv1 déterminent plusieurs propriétés critiques au sein du neurone comme l’excitabilité, la transmission synaptique la conduction axonale et le délai synaptique. Ils sont aussi impliqués dans la plasticité de l’excitabilité intrinsèque compensatoire. Les canaux Kv1 sont régulés par la protéine leucine-rich glioma-inactivated 1 (LGI1) qui est associée à 2 maladies neurologiques : l’épilepsie (ADTLE) et l’encéphalite limbique (LE). Nous proposons ici i) de définir le rôle de la régulation de Kv1 par LGI1 dans la plasticité de l’excitabilité neuronale, la fonction axonale et la transmission synaptique, ii) de déterminer dans quelle mesure les anticorps anti-LGI1 trouvés chez les patients atteints de LE affectent l’excitabilité axonale et de la terminaison présynaptique et iii) d’identifier les mécanismes cellulaires à l’origine de l’épilepsie des souris LGI1-/-. Ce projet combine l’expertise complémentaire des partenaires du consortium (D. Debanne, M. Seagar & S. Baulac) en physiologie cellulaire et moléculaire de la synapse et en neuro-génétique des épilepsies. Notre projet permettra d’identifier de nouveaux mécanismes de plasticité des neurones du cerveau et aidera à définir de nouvelles stratégies pour des interventions thérapeutiques.