De la myogenèse chez l'embryon à la régénération du muscle adulte: réseaux de régulation génétique dans les cellules satellites. – REGSAT

La régénération tissulaire et les cellules souches qui la sous-tendent sont d’un intérêt biomédical majeur. La régénération des muscles du squelette est à ce propos exemplaire. Elle met en jeu des cellules souches quiescentes localisées à la périphérie des fibres musculaires, les cellules satellites. A la suite d’une blessure, ces cellules s’activent, prolifèrent puis se différencient pour réparer ou remplacer les fibres lésées mais aussi s’autorenouvellent pour reconstituer le réservoir de cellules souches musculaires. La connaissance de la biologie des cellules musculaire satellites a beaucoup bénéficié de l’étude de la myogenèse embryonnaire. De nombreux gènes régulateurs se sont révélés communs aux cellules musculaires progénitrices embryonnaires et adultes. Il en est ainsi des facteurs de régulation de la famille MyoD qui sont essentiels pour l’exécution de la myogenèse aussi bien dans l’embryon que chez l’adulte. Cependant, il est apparu récemment que les facteurs Pax3 et Pax7, qui jouent des rôles clés en amont des facteurs de la famille MyoD dans les cellules souches musculaires chez l’embryon, ne sont pas indispensables pour la régénération musculaire chez l’adulte. Cela soulève la question de l’existence d’autres facteurs agissant en amont de la famille MyoD dans les cellules satellites adultes, facteurs qui seraient susceptibles de prendre le relais des facteurs Pax3/7. Nous nous proposons d’aborder cette question en nous adressant à d’autres gènes candidats connus pour intervenir avant le déclenchement de la myogenèse chez l’embryon. Nous avons retenu les gènes des facteurs de transcription Pitx2/3 qui sont impliqués dans la myogenèse embryonnaire et dont nous avons mis en évidence l’expression dans les cellule satellites adultes. En effet, le gène Pitx2 apparaît mobilisé en aval de Pax3 et Pitx2 active directement MyoD dans l’embryon. Pitx2 et Pitx3 sont susceptibles de complémentation, aussi étudierons-nous le rôle de chacun d’eux et leurs interactions génétiques avec Pax3 et Pax7 dans les cellules satellites. Nous étudierons aussi les interactions possibles avec les gènes Foxc1/2. Nous avons montré récemment que Pax3 et Foxc2 se répriment mutuellement dans des cellules souches multipotentes de l’embryon et que l’augmentation de l’expression de Pax3 favorise l’adoption d’un destin musculaire par ces cellules alors que l’augmentation de l’expression de Foxc2 favorise l’adoption de choix alternatifs non musculaires. Foxc2 est un régulateur des cellules vasculaires et des adipocytes bruns et marque avec Foxc1 des progéniteurs du cartilage. Foxc1 et Foxc2 sont exprimés dans les cellules satellites adultes, où par analogie avec la situation rencontrée chez l’embryon, Pax3 et Pax7 pourrait prévenir l’adoption par ces cellules d’un destin non musculaire. L’inhibition par Pitx de l’activité de Foxc a été démontrée dans d’autres tissus ; nous rechercherons si cela se produit dans les cellules satellites. Il est maintenant possible d’étudier la fonction des gènes Pax, Pitx , Foxc grâce aux lignées de souris mutantes conditionnelles. Nous disposons de telles lignées de même que de lignées qui permettent l’induction de la recombinase, Cre, et l’invalidation de ces gènes chez l’adulte. Ainsi le fonctionnement du réseau de régulation impliquant Pax3/7 ; Pitx2/3 ; Foxc1/2 dans les cellules satellites et les conséquences de son déséquilibre sont à portée d’analyse. Cette étude devrait fournir des informations précieuses sur les mécanismes de contrôle de la prolifération, de la survie et du maintien de l’identité des cellules musculaire satellites. Ce programme est aussi important pour la compréhension des pathologies musculaires mettant en jeu la dérégulation des cellules satellites et en tant que source de données pour conduire à la programmation des cellules souches pluripotentes d’intérêt thérapeutique en cellules souches musculaires.