Régulation de l’autophagie au niveau de l’acétylprotéome – Acetauto

Nous utilisons une série d'approches de la biologie cellulaire et moléculaire ainsi que des methodes systématiques (mass spectrométrie des protéines, métabolomiques, criblages à moyen et haut débit).

Voir publications.

La production continue.

Nous espérons obtenir des informations utilies pour la modulation thérapeutique de l'autophagie avec des vastes implications pour le métabolisme et la longévité.

Nous avons publié de nombreux article dans des revues internationales y compris: Science, Molecular Cell, Oncogen, Journal of Biological Chemistry, Cell Research, Cell Cycle, Autophagy Nature Reviews Drug Discover, Nature Reviews Cancer Research, Science Signaling.

L'autophagie constitue un mécanisme cellulaire d'adaptation au stress. Son induction pharmacologique, ou génétique, confère principalement une cytoprotection, et lorsqu'elle intervient à l'échelle de l'organisme entier, une augmentation de la longévité. La modification post-translationnelle des protéines par (dés)acétylation (qui rivalise en importance avec les réactions de (dé)phosphorylation) est catalysée par une panoplie d’enzymes spécifiques (des acétyltransférases et désacétylases) et établit un lien fort entre la signalisation et le métabolisme à plusieurs niveaux.

Ce projet fondamental devrait répondre aux questions suivantes :

Quels modulateurs génétiques ou pharmacologiques de (dés)acétylases sont les inhibiteurs ou les inducteurs les plus puissants de l’autophagie classique ou non-canonique ?

Quels sont les liens entre l’acétylprotéome et l’autophagie ? Quels sont les éléments des acetylprotéomes cytoplasmique et nucléaire qui déterminent la régulation de l’autophagie ?

Quel est le rôle précis de l’acétyl-CoA dans la régulation de l’autophagie ? Joue-t-il un rôle dans le contrôle de l’autophagie par l’absence de nutriments ?

L’autophagie est-elle nécessaire pour la sécrétion de « acyl-CoA binding protein » (ACBP) ? Les taux de l’acétyl-CoA ou acyl-CoA affectent ils la régulation paracrine de l’autophagie par l’ACBP ?

Notre projet est divisé en cinq tâches.

La première tâche concerne la coordination.

La deuxième tâche consiste en une comparaison quantitative de l’autophagie induite par des agent pharmacologiques ou des siRNAs qui inhibent ou activent des acétyl-transférases et désacétylases dans différentes lignées cellulaires, tout en insistant sur des analyses épistatiques. De plus, nous évaluerons différents modulateurs des (des)acétylases pour leur capacité d’induire l’autophagie classique (dépendante de Beclin 1) ou non-canonique (indépendante de Beclin 1).

La troisième tâche implique l’exploration des liens fonctionnels entre l’acétylprotéome et l’autophagie. Nous déterminerons les variations dans l’acétylprotéome après déplétion de nutriments ou traitement avec la rapamycine, en les comparant à celles induites par la spermidine et le resvératrol. Nous choisirons certaines protéines pour les soumettre à une manipulation de l’expression (par siRNA ou transfection du cDNA) ou une mutation dirigée (pour échanger des lysines acétylables par des alanines ou des arginines, donc en mimant l’acétylation ou son absence) et évaluer leur impact sur l’autophagie.

La quatrième tâche explorera le rôle de l’acétyl-CoA dans la régulation de l’autophagie en manipulant les taux intracellulaires de celle-ci (ou plus généralement de l’acyl-CoA) par des moyens génétiques ou biochimiques. Des analyses épistatiques clarifieront l’impact de l’acétyl-CoA sur la régulation de l’autophagie par des inducteurs classiques.

La cinquième tâche concerne la régulation de l’autophagie par l’ACBP. Nous déterminerons si la sécrétion de l’ACBP est déterminée par l’autophagie classique ou non-canonique. Nous explorerons si l’acétyl-CoA (et plus généralement l’acyl-CoA) et l’ACBP (intracellulaire et extracellulaire) s’influencent mutuellement dans la régulation de l’autophagie. Nous explorerons l’impact de l’ACBP exogène ou de sa neutralisation dans plusieurs modèles d’autophagie in vitro et in vivo.


Nous préconisions que l’accomplissement de ces tâches fournira des connaissances sur la régulation de l’autophagie et facilitera le développement de nouvelles interventions génétiques, pharmacologique ou nutritionnelles visant à stimuler l’autophagie cytoprotectrice.