Activité des transposons dans la lignée germinale et leur impact sur la fertilité mâle – TranspoFertil

Nous avons associé des études développementales fines avec des approches haut-débit, comme le séquençage nouvelle génération, un programme de mutagenèse chez la souris extrêmement ambitieux et des recherches de mutations dans des cohortes de patients stériles.

Ce programme a permis de comprendre quelle étape de la spermatogenèse est particulièrement susceptible à l’activité des transposons et surtout, d’identifier de nouveaux acteurs majeurs de protection de la fertilité mâle. Chez la souris, nous avons ainsi découvert une nouvelle enzyme de méthylation de l’ADN, DNMT3C, qui assure très sélectivement la répression des transposons au cours de la spermatogenèse. Chez l’homme, deux gènes ont été impliqués dans des formes d’infertilité sévère. Leur fonction ne semble pas liée au contrôle des transposons mais de manière intéressante, leur expression aberrante est associée à différentes formes de cancer.

Le programme TranspoFertil a permis de produire de nouvelles connaissances, inédites et d'importance, qui auront un impact immédiat pour les domaines de la méthylation de l'ADN, de la régulation épigénétique, de la reproduction et de la biologie des transposons.

Ces travaux ont été diffusés par des publications scientifiques de premier plan (quatre) et lors de conférences internationales, dédiées à des spécialistes des domaines concernés mais également au milieu médical et au grand public.

Une baisse globale de la fertilité a été observée ces dix dernières années, avec actuellement près de 10 à 15% des couples qui suivent des traitements d’assistance médicale à la procréation pour y remédier. Pour la majorité des patients, l’étiologie de ces dysfonctions reproductives est inconnue. Un des enjeux cruciaux de la biologie de la reproduction est d’identifier les causes génétiques et environnementales qui affectent la production gamétique.
La période fœtale est particulièrement vulnérable aux effets adverses de l’environnement sur la fertilité. Cette période du développement coïncide avec des remaniements épigénétiques intenses dans les cellules germinales, qui sous-tendent l’acquisition de profils de méthylation spécifiques de l’identité gamétique mais également sexuelle. A cet égard, il existe dans la lignée germinale fœtale une voie de répression spécialisée, qui assure la répression des éléments transposables et la protection de la lignée germinale tout au long de la vie reproductive, via la méthylation. Une perte de contrôle des transposons peut entraîner des altérations fonctionnelles et structurales du génome par diverses actions, en particulier par insertion de séquences mobiles au niveau de gènes majeurs. De tels évènements ont été associés au développement de pathologies congénitales et cancéreuses. De manière surprenante, peu de travaux se sont penchés jusqu’ici sur les relations entre transposons et fertilité. De récentes études développées chez la souris, dont les nôtres, ont pourtant identifié pas moins de 15 gènes impliqués dans la voie de contrôle des transposons et invariablement, leur inactivation se traduit par une réactivation massive de ces éléments et une azoospermie complète chez les mâles. Nous prédisons que la biologie des transposons pourrait jouer un rôle déterminant dans le domaine de la reproduction des mammifères et de la génétique des infertilités humaines en particulier.
Le présent projet vise à identifier les processus et les gènes clefs de la répression des transposons dans la lignée germinale mâle. Nos objectifs spécifiques sont de 1) caractériser la biologie et la pathologie des transposons en lignée germinale, 2) d’identifier de nouveaux répresseurs de transposons spécifiques de la lignée germinale, par un crible par mutagenèse aléatoire à l’ENU chez la souris, et 3) d’élucider l’implication des transposons dans des cas d’infertilité masculine humaine. Pour cela, nous avons assemblé dans un consortium sans précédent, composé d’experts en génétique, épigénétique, développement germinal et reproduction, dans les modèles animaux et chez l’homme. De manière originale, nous associons des études développementales fines de la lignée germinale à des approches génomiques à grande échelle. Ce projet est à même de révéler une cause majeure d’infertilité, avec des origines génétiques mais aussi environnementales, liée à des perturbations du contrôle des transposons. Les résultats préliminaires que nous avons obtenus supportent la légitimité de nos approches expérimentales et présagent de retombées importantes pour le domaine de la reproduction.
Les collaborations étroites établies au sein de ce programme entre chercheurs et cliniciens assurent un continuum entre découvertes fondamentales et appliquées, et devraient permettre le développement efficace d’outils de diagnostic et de pronostic en infertilité humaine.