Signatures moléculaires de la progression des maladies rénales chroniques – SIGNA-KID

Un des défis majeurs en néphrologie consiste à comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de la progression des néphropathies chroniques, dont le coût socio-économique est particulièrement élevé. La compréhension de ces mécanismes est un pré-requis au développement de thérapeutiques préventives efficaces. Depuis plusieurs années nous nous sommes efforcés d’identifier ces mécanismes en mettant au point des modèles animaux. Ces modèles ont révélé que les lésions rénales terminales (fibrose et kystes tubulaires) résultent d’une prolifération épithéliale mal contrôlée, initiée par l’activation du récepteur du facteur de croissance EGF. Dans ce modèle, la réduction néphronique est suivie, dans un premier temps par une prolifération compensatrice (CP) qui mène à une hypertrophie des néphrons restants. Cette phase et suivie par une quiescence transitoire (QP). Nous avons démontré que dans certains fonds génétiques (dites sensibles), ces deux phases sont suivies par une prolifération désorganisée (DP) qui mène à l’apparition de la fibrose et des kystes rénaux. Ces résultats nous ont incités à rechercher les voies moléculaires et les évènements morphogénétiques mis en jeu au cours d’une prolifération tubulaire délétère ou bénéfique. Un des objectifs de ce projet de recherche est de caractériser la signature moléculaire de ces deux types de prolifération. Pour ce faire nous allons analyser le transcriptome des souches de souris sensibles et résistantes dans les différentes phases (CP, QP et DP) qui précèdent et participent au déclenchement des lésions rénales. En parallèle nous allons analyser les mécanismes cellulaires comme le maintient des cils et l’orientation de la division cellulaire pendant ces phénomènes. De plus, nous allons caractériser les mécanismes moléculaires de l’action jouée par Lcn2, un gène dont nous venons de montrer le rôle essentiel dans le déclenchement des lésions rénales des souches sensibles.

Ces études sont basées sur un approche multidisciplinaire qui implique de la biologie cellulaire et expérimentation animale, et utiliseront des approches candidates et globales (transcriptome, puces à anticorps anti-phospho kinases, analyses bioinformatiques, et spectrométrie de masse). De ce projet de recherche fondamentale, nous attendons à long terme des retombées en clinique avec l’identification de pistes thérapeutiques innovantes pour les néphropathies chroniques.