Etudes d’interactions pan-génomiques de maladies liées au système immunitaire : l’asthme et le paludisme – GWIS-AM

Les études d’association pan-génomiques (GWAS) ont permis d’identifier, avec succès, plus de 500 variants de l’ADN (single nucleotide polymorphisms ou SNPs) associés à un large spectre de maladies, mais ces SNPs n'expliquent qu'une partie de la composante génétique de ces maladies. Jusqu'à présent, ces GWAS ont procédé en testant individuellement chaque SNP. Elles ont ainsi identifié les SNPs ayant un effet propre tandis que les SNPs agissant par l’intermédiaire d’interactions complexes avec d'autres SNPS et des facteurs environnementaux n'ont pas été mis en évidence. L'identification de ces interactions nécessite le développement de méthodes statistiques puissantes permettant d’effectuer des études d'interactions sur l'ensemble du génome (GWIS ou Genome-Wide Interaction Studies). De plus, les études d’association pan-génomiques ont montré que les gènes ayant un effet pléiotrope étaient plus fréquents qu’on ne pouvait l’anticiper. La puissance de détection de ce type de gènes peut être augmentée par l’analyse conjointe de plusieurs phénotypes influencés par ces gènes. L'asthme et la malaria sont deux maladies complexes fréquentes liées au système immunitaire et résultant de multiples facteurs génétiques et environnementaux et de leurs interactions. L’existence de déterminants génétiques communs à l’asthme et à la malaria est suggérée par l’association de ces deux maladies à l’allergie (atopie) médiée par les IgE et des études de liaison génétique qui ont mis en évidence des régions chromosomiques liées à ces deux maladies (ou à des phénotypes associés). L'objectif général du projet GWIS-AM est de mettre en œuvre, d’évaluer et d’appliquer de nouvelles méthodologies statistiques pour les GWIS qui ont la capacité d'identifier des ensembles de gènes (pathways) impliquées dans l'asthme et la malaria et pouvant interagir entre eux. Nos objectifs spécifiques sont: 1) d'évaluer et de comparer les performances de nouvelles méthodes statistiques permettant d'analyser conjointement plusieurs gènes, des interactions gène-gène et gène-environnement; 2) de réaliser des études d’interaction pan-génomiques (GWIS) de l'asthme et des phénotypes liés à l'asthme, d’une part, et des phénotypes liés à la malaria, d'autre part; 3) d'identifier les variants génétiques ayant un effet pléiotrope sur l'asthme et la malaria, en combinant les résultats des GWIS de ces deux maladies, puis en réalisant une cartographie fine des loci les plus significatifs suivies par des études fonctionnelles. Ce projet a le potentiel pour répondre à ces objectifs puisqu’il il repose sur des données de grande envergure aussi bien pour l'asthme que pour la malaria, provenant de diverses régions du monde, et incluant de nombreuses informations phénotypiques et environnementales couplées à des données génotypiques sur l'ensemble du génome. L'étude sur l'asthme est basée sur l'étude française EGEA (Etude épidémiologique des facteurs Génétique et Environnementaux de l'Asthme, N=2000 sujets) et sur 23 études d’Europe, du Canada et d'Australie faisant partie du Consortium GABRIEL (10.000 asthmatiques et 26.000 témoins). L'étude de la malaria repose sur trois grandes études familiales effectuées au Sénégal (N=1406), en Thaïlande (N=94) et au Pérou (N=573). Ce projet associe quatre partenaires français des secteurs public et privé de renommée internationale et ayant des expertises complémentaires en génétique statistique, épidémiologie génétique, génomique, informatique et génétique fonctionnelle. Il est de plus réalisé avec de nombreux collaborateurs au niveau européen et international. Ce projet implique essentiellement la recherche fondamentale. Il permettra d’améliorer les connaissances sur les mécanismes physiopathologiques de l'asthme et la malaria et pourra, plus long terme, conduire au développement de nouvelles thérapeutiques ciblées sur les mécanismes moléculaires communs à ces deux maladies qui soulèvent des problèmes majeurs de Santé Publique.