Blanc SVSE 1 - Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique

CD146 et JAMs dans le contrôle de l’intégrité des junctions endothéliales : des bases moléculaires aux maladies inflammatoires rénales. – READ

Résumé de soumission

Les cellules endothéliales, qui tapissent les vaisseaux sanguins, ont comme caractéristique majeure de contrôler l’infiltration des cellules et protéines du sang dans la paroi vasculaire et les tissus sous-jacents. Cette propriété est principalement assurée par l’ouverture et la fermeture coordonnées des jonctions endothéliales dont l’organisation est essentielle dans l’homéostasie vasculaire. En effet, différentes pathologies sont associées à un défaut d’organisation des jonctions endothéliales. Dans ce contexte, l’étude de la composition de ces jonctions est nécessaire pour la compréhension de leur rôle dans l’intégrité vasculaire. Des études récentes montrent que les molécules identifiées aux jonctions endothéliales ne jouent pas seulement un rôle d’adhérence cellulaire mais sont également capables de contrôler les fonctions de la cellule endothéliale via une plateforme de signalisation commune. Parmi elles, les molécules de la famille JAM (Junctionnal Adhesion Molecules JAM-A, JAM-B et JAM-C) et CD146 présentent des caractéristiques communes en terme de structure, de régulation et de fonction. De plus, leurs niveaux d’expression sont modulés en situation inflammatoire. Des données préliminaires obtenues par les trois partenaires de ce projet montrent que CD146 et JAMs 1/interagissent avec Grasp55, identifié comme un adaptateur commun à leur domaine de liaison PDZ et sont libérées sous forme soluble 2/sont impliqués dans le contrôle de la perméabilité endothéliale et 3/présentent des niveaux d’expression variables dans les maladies inflammatoires rénales.
Ce projet a pour but de comprendre le rôle de CD146 et des JAMs dans le contrôle de l’intégrité des jonctions endothéliales, afin de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques dans le traitement des maladies inflammatoires rénales. Dans ce contexte, nous avons combiné les compétences de trois partenaires 1/le groupe de Françoise Dignat-George (UMR Inserm 608, Partenaire 1), expert dans l’étude de la biologie endothéliale et notamment dans la compréhension du rôle de la molécule d’adhérence CD146, 2/le groupe de Michel Aurrand-Lions (UMR Inserm 891, Partenaire 2), compétent dans l’étude des molécules d’adhérence à travers le développement de modèles animaux, notamment les souris déficientes en JAM-B et JAM-C et 3/ l’équipe de Christos Chadjichristos (UMR Inserm 702, Partenaire 3) , qui a une expertise sur les modèles animaux de maladies inflammatoires rénales et le transfert de ces connaissances en clinique. Les objectifs de notre projet seront donc 1/ de caractériser la plate-forme de signalisation impliquée dans la régulation de l’expression des formes membranaires ou solubles de CD146 et JAMs, 2/d’élucider les rôles communs et spécifiques de CD146 et JAMs dans la perméabilité vasculaire et la réponse inflammatoire; 3/de définir le rôle de CD146 et JAMs en tant que nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans les maladies rénales inflammatoires.
Ce projet est basé sur une approche intégrée ciblée sur JAMs et CD146 qui inclut 1/ des modèles animaux, notamment les souris CD146 KO (partenaire 1), JAMs et Grasp55 KO (partenaire 2) afin de comprendre le rôle in vivo de ces molécules, 2/ des études in vitro utilisant les cellules endothéliales microvasculaires isolées à partir de ces animaux (partenaires 1 et 2) afin d’étudier la biologie de la jonction endothéliale; et 3/ des modèles animaux de maladie inflammatoire rénale (partenaire 3) et des cohortes de patients présentant des maladies rénales (partenaires 1 et 3), afin de proposer des stratégies thérapeutiques ciblées sur JAM et/ou CD146.
En apportant de nouvelles données dans la compréhension de la jonction endothéliale, l’ensemble de ce travail permettra d’élucider la valeur clinique de CD146 et JAMs dans les maladies inflammatoires rénales et de proposer de nouveaux outils thérapeutiques dans le traitement de ces pathologies.

Coordinateur du projet

UNIVERSITE AIX-MARSEILLE II [DE LA MEDITERRANEE] (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE PARIS VI
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION REGIONALE PACA ET CORSE
UNIVERSITE AIX-MARSEILLE II [DE LA MEDITERRANEE]

Aide de l'ANR 489 112 euros
Début et durée du projet scientifique : août 2011 - 48 Mois

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