Métabolisme et canaux ioniques: Physiologie du canal ionique NALCN dans la cellule beta-pancréatique. – Betaxcitability

Les canaux ioniques sont des acteurs majeurs de l’excitabilité cellulaire. Ce sont des protéines membranaires qui permettent le passage d’ions à travers les membranes biologiques de manière passive, selon un gradient de concentration. Plusieurs types de canaux ioniques ont été décrits et ont été classifiés selon leur mode d’ouverture, leur sélectivité ionique, et leur sensibilité à des toxines et des agents pharmacologiques. Ils sont impliqués dans de nombreuses voies de signalisation cellulaire mais également dans des pathologies. De plus, ces protéines sont considérées comme étant des cibles de choix, au même titre que les récepteurs couplés aux protéines G, pour des agents pharmacologiques dans un contexte thérapeutique.
L’objectif du programme de recherche proposé est de comprendre les propriétés et les rôles physiologiques du canal ionique NALCN dans la cellule beta-pancréatique. Très peu de données sont connues à ce jour sur ce canal à quatre domaines transmembranaires qui, d’un point de vue d’homologie de séquence, appartient à la famille des canaux calciques et sodiques activés par la dépolarisation membranaire. En effet, seulement une douzaine d’articles de recherche sont actuellement référencés sur PubMed. Les études publiées suggèrent que NALCN est impliqué notamment dans la sensibilité aux agents anesthésiques, la régulation des rythmes circadiens, l’osmorégulation de la concentration plasmatique en sodium
Nous avons récemment publié que, en addition au cerveau, NALCN est aussi exprimé dans le pancréas chez l’homme. Cette expression est restreinte aux îlots de Langerhans chez les rongeurs. Des approches d’interférence à l’ARN et de surexpression dans la lignée modèle de cellule beta-pancréatique MIN6, nous a permis de démontrer que NALCN code pour un courant sodique décrit précédemment dans les cellules beta-pancréatiques de souris. Ce courant est activé par l’acétylcholine, indépendamment des protéines G, résistant à la TTX, et sensible à l’atropine. De surcroit, nous avons montré que NALCN est activé par le récepteur muscarinique M3 (M3R), de manière dépendante de la voie des tyrosines kinases de la famille src, et que cette activation nécessite une interaction physique entre le canal et le récepteur. Considérant l’importance de la régulation cholinergique de la sécrétion d’insuline induite par le glucose, notre étude suggère que NALCN pourrait en être un acteur important. De ce fait, cela soulève la possibilité que NALCN puisse être une cible de choix pour de nouveaux agents pharmacologiques modulants la sécrétion d’insuline dans un contexte de diabète de type-2.
Ainsi, dans la continuité du travail que nous avons récemment publié, nous proposons, dans le présent programme, de combiner les expertises de deux groupes de recherche aux savoir faires complémentaires afin (i) d’étudier l’implication de NALCN dans la physiologie de la cellule beta-pancréatique aussi bien in vitro que in vivo, (ii) de définir les bases moléculaires des complexes de signalisation impliquant NALCN dans ce même type cellulaire, et (iii) d’étudier les propriétés biophysiques et pharmacologiques de NALCN en système recombinant.
Considérant nos résultats déjà publiés ainsi que nos résultats préliminaires, nous sommes clairement convaincus que ce programme de recherche démontrera que le canal ionique NALCN est un acteur important dans la régulation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose par les cellules beta-pancréatiques.