MI2 - Mécanismes Intégrés de l'Inflammation

Analyse des effets immuno-modulateurs des peptides issus d'une protéine spécifique de Faecalibacterium prausnitzii, une bactérie commensale impliquée dans la maladie de Crohn. – IMPRO-Fprau

Résumé de soumission

La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique intestinale caractérisée par une inflammation chronique focale et transmurale de la muqueuse intestinale dont la physiopathologie reste inconnue. Elle met en jeu des mécanismes complexes de dialogue entre la réponse du système immunitaire de sujets génétiquement prédisposés et certains produits du microbiote intestinal. Nous avons récemment montré que : i) un taux faible au niveau iléal de Faecalibacterium prausnitzii (bactérie commensale appartenant au phylum des Firmicutes) était prédictif de la récidive post-opératoire de la MC et que ii) cette bactérie possédait des propriétés anti-inflammatoires importantes à la fois dans des modèles in vitro de cellules épithéliales en culture et dans un modèle murin de colite inflammatoire. Notre groupe a ainsi réussi à déterminer que l’effet anti-inflammatoire de F. prausnitzii était lié à une (ou plusieurs) molécules présentes dans le surnageant de culture bloquant l’activité NF-kB et la sécrétion d’IL-8 et stimulant la sécrétion d’IL-10. L’analyse comparée du surnageant de F. prausnitzii et de son milieu de culture par spectrométrie de masse a permis de mettre en évidence la présence de 7 peptides dans des fractions du surnageant reproduisant l’effet immunomodulateur du surnageant total. La caractérisation de ces peptides a montré qu’ils provenaient tous d’une seule et même protéine d’environ 15kD synthétisée par F. prausnitzii et dont la fonction et la structure sont inconnues. Nous formulons l’hypothèse selon laquelle l’effet immunomodulateur du surnageant de F. prausnitzi observé est dû à ces peptides/protéine. A partir de cette hypothèse, avec laquelle nos résultats préliminaires s’accordent, nous proposons de développer un projet scientifique centré sur la compréhension des mécanismes des effets immuno-modulateurs portés par ces peptides et cette protéine.
Les compétences de 3 laboratoires (ER7 UPMC Seksik, MICALIS INRA Langella, UMRS7203 Lavielle) seront réunies pour la conduite de ce travail selon des approches complémentaires en microbiologie, biologie cellulaire, biochimie et chimie. Nous proposons un programme en plusieurs tâches : tâche 1 consacrée à la production de la protéine par une bactérie hétérologue et génétiquement modifiée (L. lactis) et la validation de ses effets immunomodulateurs sur modèles cellulaires et animaux ; tâche 2 dévolue à la synthèse des peptides issus de cette protéine, leur criblage sur modèle cellulaire en fonction de leurs effets immunomodulateurs et la validation des effets de peptides d’intérêt sur modèles animaux de colites ; tâche 3 consacrée à l’analyse structure-foncion de la protéine et des peptides à la recherche des sites d’action et des partenaires cellulaires ; tâche 4 destinée à la description des voies de signalisation de l’inflammation impliquées dans les effets immunomodulateurs ; tâche 5 consacrée à une étude clinique sur la détection des peptides et de la protéine dans les selles de patients atteints de MC. Les deux premières tâches permettront d’asseoir le rôle immunomodulateur des peptides/protéine spécifiques de F. prausnitzii et de fournir des quantités suffisantes de molécules pour la réalisation de la tâche 3. Cette dernière en lien avec la tâche 4 permettra de décrire sur un plan moléculaire les mécanismes d’action impliqués dans cet effet immunomodulateur. Enfin au cours de la tâche 5, nous explorerons chez l’homme l’intérêt de l’utilisation de nouveaux outils pronostiques potentiels que constituent ces peptides/protéine issus de F. prausnitzii. L’ensemble constitue un programme de recherche original et cohérent centré sur des molécules bio-actives issues d’une bactérie commensale impliquée dans la pathogénie d’une maladie inflammatoire chronique intestinale. Ce projet pourrait déboucher sur le développement de nouvelles approches dans la prévention et le contrôle de l’inflammation intestinale.

Coordinateur du projet

Monsieur Philippe SEKSIK (UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE]) – philippe.seksik@sat.aphp.fr

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UPMC ER7 MOPI UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE]
UPMC UMR 7203 UNIVERSITE PARIS VI [PIERRE ET MARIE CURIE]
INRA INSTITUT NATIONAL DE LA RECHERCHE AGRONOMIQUE - CENTRE DE RECHERCHE DE JOUY-EN-JOSAS

Aide de l'ANR 450 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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