Plasticité et rôle des microcircuits striataux impliquant les interneurones cholinergiques dans le fonctionnement physiopathologique des ganglions de la base. – OptoChAT-Park

L’hypothèse sous-tendant ce projet est que le remodelage anatomique des microcircuits striataux impliquant les interneurones cholinergiques joue un rôle crucial dans le fonctionnement pathologique des ganglions de la base (GB) et est à l’origine des principaux symptômes de la maladie de Parkinson (MP). Le striatum, la principale structure d’entrée du réseau des GB, se compose de deux populations de neurones de projection, aussi appelés neurones épineux de taille moyenne (Medium Spiny Neurons, MSNs). Les MSNs sont à l’origine de 2 voies efférentes qui se distinguent selon leur site de projection : la voie striatonigrale et la voie striaropallidale. Dans la MP, la déplétion en dopamine (DA) au niveau du striatum entraîne un déséquilibre d’activité entre ces deux populations : les MSNs striatonigraux deviennent hypoexcitables alors que les MSNs striatopallidaux présentent une augmentation d’activité. L’équilibre fonctionnel entre ces deux populations neuronales étant cruciale pour l’exécution correcte des programmes moteurs, il est fondamental d’élucider les mécanismes qui participent à son dérèglement dans la MP. Deux arguments suggèrent que les interneurones cholinergiques striataux jouent un rôle clef dans ce phénomène : (1) leur arborisation neuritique très étendue, majoritairement dirigée vers les deux types de MSNs, en font de puissants modulateurs de l’activité de ces neurones et (2) l’efficacité des agents antimuscariniques, un des premiers traitements de la MP abandonnés depuis en raison de leurs effets secondaires, suggère une augmentation du tonus cholinergique dans cette maladie. Bien qu’en accord avec l’hypothèse du rôle antagoniste de la DA et de l’acétylcholine dans les fonctions striatales, les données expérimentales démontrant une hypercholinergie dans la MP sont controversées tout comme le lien entre acétylcholine et déséquilibre d’activité des MSNs. En utilisant le virus de la rage comme marqueur trans-synaptique, nous avons récemment montré que les microcircuits striataux formés par les interneurones cholinergiques subissent une profonde réorganisation anatomique dans la MP pouvant expliquer les modifications opposées d’activité des MSNs. L’objectif de ce projet est de démontrer l’impact fonctionnel d’un tel remodelage. De nouveaux outils, apparus dans le domaine du traçage neuro-anatomique et de l’optogénétique, associés à des approches d’électrophysiologie in vitro et in vivo et comportementales, nous permettront d’approfondir les points suivants chez des souris normales et parkinsoniennes : (1) Nous déterminerons si les interneurones cholinergiques constituent une population homogène innervant indistinctement les 2 populations de MSNs ou si ils sont ségrégés selon leurs cibles. Nous étudierons les effets d’une lésion DA sur cette organisation anatomique. (2) Nous déterminerons, grâce à des enregistrements en patch-clamp sur des tranches de cerveaux, l’effet de l’acétylcholine sur l’excitabilité des MSNs et les conséquences d’une lésion DA sur cette modulation. (3) Nous étudierons l’impact d’une manipulation spécifique des interneurones cholinergiques striataux sur l’activité des structures de sortie du réseau des GB et sur les comportements qui en dépendent, en situation normale et après lésion du système DA. Pour ces 2 derniers points, la manipulation sélective des interneurones cholinergiques sera réalisée grâce aux outils optogénétiques.
Nous pensons ainsi démontrer que la réorganisation anatomique des microcircuits striataux formés par les interneurones cholinergiques joue un rôle causal dans l’apparition des symptômes parkinsoniens en modifiant d’abord l’activité des MSNs. La pertinence de ce projet repose sur l’association de niveaux d’analyse multiples, permettant de cerner le rôle des interneurones cholinergiques en situation normale et pathologique. Ceci est fondamental pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant efficacement le système cholinergique.