Induction de tolérance médiée par le récepteur Fc néonatal en conditions alloimmunes et autoimmunes – Immunotolerins

Plusieurs situations pathologiques résultent d’une rupture de tolérance envers certaines molécules endogènes, c’est le cas des maladies autoimmunes ou de l’absence de tolérance contre des molécules étrangères lors d’allo-immunisations contre les protéines thérapeutiques. Dans ce projet, nous proposons de développer une nouvelle stratégie pour induire une tolérance spécifique envers un antigène (Ag) donné, de manière à prévenir le développement de manifestations autoimmunes pathologiques ou de réponses alloimmunes iatrogènes lors de thérapies de substitution. Notre approche consiste à introduire l’Ag d’intérêt pendant la vie foetale et dès la naissance dans la circulation d’un individu, de manière à éduquer son système immunitaire pour qu’il développe une tolérance lors de son développement. Pour cela, l’Ag couplé à la portion Fc de l’immunoglobuline G1 (IgG1) est injecté par voie intraveineuse à des mères gestantes ou allaitantes. La protéine chimérique Ag-Fc, après liaison au récepteur Fc néonatal (FcRn) exprimé sur les syncytiotrophoblastes et sur l’épithélium digestif, est ainsi transférée aux bébés. Pour valider notre stratégie thérapeutique, nous nous concentrerons sur deux modèles murins de maladies humaines: l’alloimmunisation contre le facteur VIII (FVIII) thérapeutique dans l’hémophilie A, et la destruction autoimmune spontanée des cellules ß produisant l’insuline dans le diabète de type 1 (T1D).

L’hémophilie A est une maladie hémorragique récessive rare liée au chromosome X, consécutive à l’absence de FVIII pro-coagulant endogène. Le traitement des saignements par administration de FVIII exogène entraîne dans 15 à 30% des cas l’apparition d’IgG anti-FVIII, qui inhibent l’activité pro-coagulante du FVIII thérapeutique. Ces inhibiteurs du FVIII représentent un complication médicale majeure et un problème sociétal critique, le traitement d’un patient hémophile avec inhibiteur pouvant atteindre plus de 0,2 millions d’euros par an dans les pays occidentaux. En cas de succès chez la souris, notre approche préventive pourrait être testée dans des essais cliniques. Chez l’homme, la naissance d’un bébé hémophile peut être suspectée dans 2/3 des cas grâce à l’histoire familiale de la maladie, et peut être diagnostiquée pendant la grossesse. De plus, le risque pour un patient hémophile "à naître" de développer de inhibiteurs lors d’une thérapie de substitution peut également être estimé avant la naissance, en fonction du type de mutation dans le gène F8, de l’histoire d’un inhibiteur chez un frère ou un oncle hémophile, ou selon le polymorphisme dans les gènes codant l’IL-10, le TNF-a et CTLA-4.

Le T1D est l’une des maladies autoimmunes les plus répandues, caractérisée par la destruction des cellules ß produisant l’insuline. Le T1D affecte préférentiellement les enfants et les jeunes adultes avant l’âge de 20 ans dans 50% des cas, entraînant des traitements à vie et de nombreuses complications à terme (maladies cardio-vasculaires, dysfonction rénale, cécité). Son incidence augmente de manière régulière avec près de 15 nouveaux cas pour 100000 individus par an en France. C’est donc une maladie handicapante et un poste important de dépenses de Santé Publique. Le succès de notre thérapie préventive dans le T1D expérimental aurait des conséquences importantes. La rééducation précoce des répertoires autoimmuns chez les individus susceptibles, en fonction de leur profil de risque, permettrait d’intervenir avant que la destruction des îlots ß ne survienne, offrant ainsi une cure aux patients.

Pour les deux maladies, des résultats positifs de notre étude auraient des répercussions profondes sur la qualité de vie des patients et, à terme, permettraient de réduire les coûts sociétaux. De plus, une approche sélective spécifique de l’Ag permettrait d’éviter une immuno-suppression générale et non-spécifique, inacceptable en terme de rapport bénéfice/risque.