Nouveaux inhibiteurs de NF-kappaB ciblant l’interaction entre IkappaBalpha et l’E3 ligase ß-TrCP comme molecules anti-cancereuses – Onco-kappaB

La dérégulation de l’activité des facteurs de transcription NF-kB est retrouvée dans de nombreuses formes de cancers humains, tumeurs solides et cancers hématopoïétiques. NF-kB participe au développement des tumeurs en activant des gènes de résistance à l’apoptose, rendant ainsi certaines tumeurs résistantes aux chimiothérapies et radiothérapies. Cibler l’activation anormale de NF-kB dans les cellules cancéreuses, devrait conduire à l’émergence de nouvelles drogues anti-cancer qui pourraient potentialiser la sensibilité des tumeurs à la chimiothérapie ou la radiothérapie. Notre projet a deux objectifs majeurs, portés par la collaboration d’une société de Biotechnologie CellVir chargée du développement de nouvelles drogues anti-NF-kB, basées sur une cible originale protégée par un brevet INSERM licencié à CellVir : criblage in cellulo et in silico et optimisation par Chimie Médicinale, d’ inhibiteurs de l’interaction de IkB avec l’ubiquitine ligase b-TrCP, pour bloquer la dégradation d’IkB par le protéasome, la translocation nucléaire et l’activation de NF-kB. Xentech et CellVir bénéficient pour la validation structurale et biologique de l’activité anti-tumorale des inhibiteurs d’activation de NF-kB, de la collaboration avec des experts académiques de grande qualité : V. Baud (Institut Cochin) spécialiste des voies d’activation NF-kB qui est membre du réseau NF-kB à la Cancéropole IdF, L'équipe de G. Bertho (anciennement JP. Girault-UMR 8601), qui étudie avec R. Benarous les interactions des substrats de la b-TrCP par RMN et qui sera chargé d’un criblage in silico d’inhibiteurs. Par ailleurs les trois partenaires du consortium bénéficieront de l’expertise technologique remarquable de deux sous traitants : Biophenics, la plateforme de phénotypage de l’Institut Curie pour les criblages in cellulo d’inhibiteurs de la délocalisation cytoplasmique de la bTrCP médiée par l’expression d’un compétiteur de IkBa, la protéine Vpu HIV-1, et de la translocation nucléaire de NF-kB ; Xentech qui possède une plateforme d’évaluation préclinique de l’activité anti-tumorale par Xénogreffes de tumeurs humaines en souris immunodéprimées.,; CellVir engagera des contacts avec des industriels de la Pharmacie pour l’exploitation /co-développement des produits de ce projet.