Participation des régulateurs du cycle cellulaire dans la physiopathologie du métabolisme lipidique et energétique. – Metabocycle II

Au cours des dernières années, notre laboratoire s’est particulièrement intéressé aux fonctions de régulateurs importants du cycle cellulaire dans le contrôle de processus métaboliques (ANR PHYSIO 2006: Metabocycle). Ces régulateurs du cycle cellulaire ont jusqu’à présent été essentiellement étudiés pour leur importance dans le contrôle de la proliferation, de la croissance cellulaire, ou du développement mais très peu pour leur implication dans des processus métaboliques. Pourtant, l’analyse phénotypique de modèles murins génétiquement modifiés dans lesquels les gènes E2F1, cdk4, ou E4F1 ont été inactivés montre que les défauts principaux de ces souris sont des perturbations métaboliques. Dans la présente demande à l’ANR, nous proposons d’étudier les mécanismes moléculaires par lesquels ces régulateurs importants de la prolifération cellulaire contribuent au métabolisme lipidique, et comment leur dérégulation peut conduire à des troubles métaboliques tels que l’obésité ou le diabète de type II. Finalement, nous évaluerons le potentiel thérapeutique de modulateurs de ces voies de signalisation dans le traitement de certains troubles métaboliques. Nous chercherons à montrer que les gènes qui codent pour cdk4, les facteurs de transcription E2F1 et E4F1 jouent un rôle important dans des processus métaboliques en plus de leurs rôles dans la prolifération et/ou l’apoptose. Plus spécifiquement, nous proposons: - D’étudier les mécanismes moléculaires par lesquels les voies cyclin-cdk-Rb-E2F et E4F1 régulent le métabolisme. - De développer de nouveaux modèles animaux destinés à évaluer le rôle de ces voies dans le métabolisme énergétique. - D’évaluer le potentiel thérapeutique de régulateurs de ces voies dans des essais pré-cliniques reposant sur des modèles animaux.