Rôle des ADAMTS(L) dans la voie de signalisation de TGFb – ADAMTS-TGFb

En étudiant le groupe des dysplasies acroméliques comprenant le Syndrome de Weill Marchesani (SWM) et la Dysplasie Géléophysique (DG), caractérisé par un retard statural et une atteinte cardiaque, nous avons identifié des mutations dans la fibrilline 1 (FBN1) dans la forme dominante du SWM et des mutations dans une Disintegrin-like And Metalloproteinase domain with ThromboSpondin type 1 repeats 10 (ADAMTS10) dans la forme récessive du SWM. La fonction d'ADAMTS10 est inconnue mais ces résultats suggèrent une interaction directe entre ADAMTS10 et FBN1. Récemment, nous avons identifié des mutations dans ADAMTSL2 dans la DG. Nous avons identifié la Latent TGFb Binding Protein 1 comme partenaire d'ADAMTSL2. Enfin, nous avons montré dans le milieu des fibroblastes de GD une augmentation 1)du TGFb actif et 2)de SMAD2 phosphorylé nous permettant de conclure à une activation de la voie de signalisation de TGFb dans la DG. Nous émettons donc l'hypothèse qu'ADAMTS10 et ADAMTSL2 sont impliqués dans le réseau microfibrillaire jouant un rôle dans la biodisponibilité de TGFb. Le but de notre projet est une meilleure compréhension de la fonction d'ADAMTS10 et ADAMTSL2 dans la voie de signalisation de TGFb. Notre but ultime est de prévenir le décès précoce en arpport avec l'atteinte cardiaque des patients DG en utilisant des antagonistes de TGFb.