Implication des hydrocarbures polycycliques aromatiques dans la polarisation Th17 dans l'asthme sévère – PAstHma 17

L’asthme est une maladie fréquente en relation avec des facteurs génétiques et environnementaux. Sa forte augmentation de prévalence au cours des 20 dernières années dans les pays industrialisés laisse à penser que des facteurs environnementaux en sont responsables. Parmi ceux-ci la pollution atmosphérique et en particulier les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) ont été particulièrement impliqués de part leur capacité à favoriser une polarisation de la réponse immune vers un profil Th2 et l’éosinophilie pulmonaire, profil caractéristique de l’asthme allergique. Le problème thérapeutique qui se pose à l’heure actuelle concerne les asthmes sévères qui présentent certaines particularités notamment une infiltration de neutrophiles et un profil additionnel Th17 de la réponse immune. Cette nouvelle sous population de lymphocytes helper a été récemment décrite et il s’avère que qu’une de ses voies d’induction est constituée par le Aryl hydrocarbon Receptor (AhR), un facteur de transcription cytosolique dont les ligands comprennent entre autres les HAP. Notre hypothèse est que les HAP pourrait contribuer au profile Th17 conduisant à une infiltration de neutrophiles dans les asthmes sévères, peut-être de part leur action sur l’AhR, et jouer un rôle majeur dans le développement de l’asthme sévère. Notre projet consistera à évaluer cette hypothèse par des approches complémentaires in vitro et in vivo. In vitro, nous déterminerons l’effet des HAP dérivés de particules diesel sur le profil Th17 de cellules mononucléées du sang périphérique provenant de patients présentant différentes sévérités d’asthme, ainsi que l’effet de l’inhibition de l’AhR. Dans un second temps la capacité potentielle des surnageants obtenus à recruter des cellules Th17 polarisées in vitro sera déterminée ainsi que l’origine cellulaire des cytokines de type Th17 produites (IL-17A et F, IL-22). Dans un troisième temps, les effets des HAP sur les cellules dendritiques seront évalués sur leur capacité à polariser la réponse T vers un profil Th17. Enfin, in vivo, l’effet des HAP sera évalué dans un modèle d’asthme chronique aux acariens et les mécanismes d’action évalués en terme d’implication du AhR et de différentes populations cellulaires. Au total, ce projet très novateur devrait permettre d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans l’asthme sévère et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.