Nouvelles stratégies in vitro pour l'évaluation de la cytotoxicite et la genotoxicite des contaminants de l'environnement – NISTEC

L’exposition humaine aux toxiques de l’environnement est inévitable. Le peu de connaissances sur les effets de la majorité des produits chimiques d’origine industrielle a du reste conduit la l’UE à créer le programme REACH qui vise à tester la toxicité de 30 000 molécules chimiques actuellement sur le marché. Cependant le choix des méthodes à utiliser reste controversé. L’évaluation du risque sous-entend que les effets observés chez l’animal sont de bons indicateurs des effets pouvant survenir chez l’homme, ce qui est loin d’être vrai. A l’évidence il existe un besoin urgent d’une utilisation accrue de méthodes innovantes Les méthodes in silico et in vitro suscitent un grand intérêt comme alternatives potentielles. Jusqu’ici les méthodes in vitro ont surtout été utilisées pour des études à court terme avec de fortes doses alors que l’homme est habituellement exposé à de faibles doses de mélanges de produits chimiques pendant de longues périodes. Ceci pourrait expliquer pourquoi certains toxiques ne sont pas identifiés en tant que tels in vitro et pourquoi on obtient un nombre élevé et inacceptable de faux positifs avec les tests standard de génotoxicité à partir de cultures de cellules de mammifères. Les risques liés aux mélanges est une préoccupation récente. Pourtant, les aliments quotidiennement ingérés peuvent contenir une grande diversité de contaminants, y compris des pesticides. Tous les consommateurs sont susceptibles d’être constamment exposés à divers mélanges dont les effets combinés sont inconnus. Il y a donc un besoin d’évaluer non seulement la toxicité aiguë mais aussi la toxicité due à des expositions répétées à de faibles doses de mélanges de contaminants. Il n’existe pas à l’heure actuelle de modèles in vitro prédictifs de la toxicité chronique de faibles doses et de mélanges ou de la toxicité de composés qui nécessitent une biotransformation préalable chez l’homme. NISTEC a pour but le développement de nouveaux tests in vitro et de nouvelles stratégies de prédiction de la cytotoxicité et de la génotoxicité des polluants et l’étude de leur mécanisme d’action. Les principaux objectifs sont: 1- de développer des tests de cytotoxicité et de génotoxicité spécifiques, robustes reproductibles, automatisés et robotisés par une approche mutiparamétrique couplée à l’imagerie ; 2- d’obtenir des biosenseurs cellulaires stables pour le screening des polluants sur une base mécanistique ; 3- d’étudier les effets cytotoxiques et génotoxiques aigus et chroniques de contaminants individuellement ou en mélange ; 4- d’identifier de nouveaux biomarqueurs par les approches transcriptomique et métabolomique. Pour ce faire, NISTEC reposera sur des stratégies originales et innovantes, notamment sur 1)- l’emploi de la lignée HepaRG qui possède à la fois les propriétés fonctionnelles des hépatocytes primaires et la capacité de prolifération indéfinie des lignées d’hépatome et qui d’autre part peut être utilisée indifférenciée et différenciée ; 2)- l’utilisation d’une plate-forme sans doute unique en France qui permet une analyse multiparamétrique couplée à l’imagerie en condition automatisée et miniaturisée ; 3)- la recherche de biomarqueurs par les approches transcriptomique et métabolomique en réunissant des chercheurs ayant des compétences complémentaires.