Régulation épigénétique de l’organisation et de la stabilité du centromère chez les mammifères – ECenS

?Régulation épigénétique de l?organisation et de la stabilité du centromère chez les mammifères? Le centromère correspond à une région de chromosome qui joue un role essentiel dans la ségrégation des chromosomes. Il est important de réaliser que l?identité du centromère n?est pas gouvernée par sa séquence en ADN mais dépend plutôt des caractéristiques particulières de son organisation en chromatine. Par conséquent, comprendre comment cette organisation particulière est reproduite et héritée fidèlement au cours des divisions cellulaires représente l?un des enjeux majeurs actuel dans le champ de l?épigénétique. Le centromère est constitué de deux domaines chromatiniens, centrique et péricentrique, qui présentent des propriétés distinctes. De manière remarquable, les deux domaines centrique et péricentrique sont essentiels à la fonction du centromère et la perturbation de l?un de ces deux domaines suffit à entraîner des défauts dans la séparation des chromosomes lors de la mitose conduisant à l?aneuploidie. Notre projet a pour ambition de répondre à l?enjeu ?EcenS?-tiel (?Epigenetic regulation of Centromere organization and Stability in mammals?) qui vise à comprendre les mécanismes épigénétiques impliqués dans la formation, le maintien et la dynamique du centromère. Il sera important pour cela d?étudier à la fois les domaines centrique et péricentrique. Nous poursuivrons trois objectifs principaux : (1) identifier comment des facteurs clés (centriques et péricentriques) contribuent à l?organisation du centromère à la fois pour sa formation et son maintien, (2) comprendre comment ces facteurs et l?organisation en chromatine du centromère se comportent en terme de dynamique au cours du cycle cellulaire et déterminer les inter-relations entre les domains centrique et péricentrique, (3) analyser comment une lésion de l?ADN affecte l?organisation du centromère et sa stabilité. Notre démarche s?appuiera sur des approches moléculaires et cellulaires par analyse biochimiques/protéomique et d?imagerie sur cellule vivante utilisant la nouvelle technologie dite ?SNAP-tag? ainsi que les méthodes de peignage moléculaire d?ADN que nous étendrons aux fibres de chromatine. Ces approches seront combinées à des tests fonctionnels au cours du cycle cellulaire et nous développerons de nouveaux modèles pour des études développementales et dans le contexte du cancer. Nous espérons donc identifier de nouveaux acteurs et décrypter les mécanismes impliqués dans la régulation de l?organisation en chromatine du centromère et de sa fonction. Ces avancées sur le plan de la connaissance du centromère devraient avoir des retombées conceptuelles fondamentales dans le domaine de l?Epigénétique en ouvrant des perspectives pour la biologie du cancer.