– SEPTDYN

La cytocinèse est le processus complexe par lequel deux cellules filles se séparent physiquement en fin de division cellulaire. Comprendre ce processus est un enjeu crucial, tant pour accroître les connaissances biologiques fondamentales que pour ses implications biomédicales. En effet, une cytocinèse imparfaite produit des cellules polyploïdes qui sont elles mêmes instables et génèrent des anomalies chromosomiques qui contribuent au processus tumoral. Les septines font partie d?une famille de petites protéines G (GTPases) évolutivement conservées et capables d?auto-assembler en filaments ou en structures plus complexes (anneaux). Les septines ont été impliquées dans plusieurs fonctions cellulaires (organisation du cytosquelette, compartimentation membranaire, polarité), mais semblent jouer un rôle important pour la cytocinèse dans tous les organismes où elles ont été trouvées. La fonction précise des septines dans le processus d?abscission cellulaire reste cependant à découvrir. L?implication récente des septines dans diverses pathologies humaines, tels le cancer, la maladie de Parkinson ou d?autres maladies neuro-dégénératives a considérablement stimulé l?intérêt pour l?étude de ces protéines. Dans la levure S. cerevisiae où elles ont été découvertes en premier, les septines forment un anneau au niveau du futur site d?abscission, à la base du bourgeon qui donnera naissance à la cellule fille. Au cours du cycle cellulaire, l?anneau de septines subit des transitions importantes d?un état de rigidité vers un état de fluidité, et vice-versa, probablement cruciales pour ses fonctions biologiques. Comment la cellule régule la dynamique des septines n?est qu?imparfaitement connu. Par le biais d?approches génétiques chez la levure, nous avons pu impliquer les ubiquitine-ligases Dma1 et 2 (homologues du suppresseur de tumeur Chfr) et la GTPase Rho1 (orthologue de RhoA) dans la régulation de la dynamique des anneaux de septines. De plus, nos travaux en cours indiquent qu?une autre GTPase, Tem1 essentielle pour la cytocinèse et également impliquée dans la dynamique des septines, est probablement aussi sujette à ubiquitination par Dma1/2. Il semble donc que l?ubiquitination des GTPases Rho1 et Tem1 représente un nouveau mode de régulation des anneaux de septines. Ce projet a pour objectif de mieux comprendre la régulation fine de la dynamique des septines dans les systèmes modèles levure et drosophile afin d?en mieux discerner la fonction biologique et ses dérèglements pathologiques. Nous réaliserons aussi un crible génétique de complémentation fonctionnelle chez la levure pour identifier l?orthologue humain de Tem1, inconnu à ce jour, qui ouvrira la voie de l?étude des mécanismes fins régulant la cytocinèse chez les vertébrés, comme par exemple pour la division asymétrique des cellules souches. Ces travaux cognitifs ont donc une grande portée biologique et sont un prélude nécessaire à d?éventuels développements en santé humaine.