Viro-immunologie, Imagerie cérébrale et Psychoses – VIP

Ce projet est basé sur des données récentes, de plusieurs groupes dont le notre, montrant une association entre le Human Endogenous Retroviruses type « W » family (HERV-W) et les troubles psychotiques (schizophrénie et trouble bipolaire). L'objectif de ce projet est d'étudier l'impact du retrovirus HERV-W et de ses cofacteurs sur les caractéristiques cliniques, biologiques, cognitives, et d'imagerie cérébrale des sujets. La confirmation de l'implication de HERV-W sur la pathologie psychotique, possiblement médiée par les propriétés immunopathologiques et neurotoxiques de son enveloppe protéique (ENV), devrait contribuer à ouvrir de nouvelles voies de compréhension de l'étiopathogénie de ces maladies et à élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ce but, parallèlement aux travaux cliniques, nous développerons des modèles animaux afin d'évaluer les conséquences pathogènes du virus et afin de préparer les futures phases pré-cliniques de thérapies innovantes Un consortium de psychiatres, de chercheurs et d'un partenaire industriel a été réuni afin d'explorer l'implication de HERV-W dans l'étiopathogénie des troubles psychotiques (schizophrénie et troubles bipolaires) et pour développer des modèles animaux pertinents.
Cinq groupes de sujets seront inclus (patients schizophrènes et bipolaires, leurs apparentés non atteints et des témoins sains) au sein d'un réseau multidisciplinaire faisant partie d'une fondation récemment créée par le ministère de la Recherche. Ce réseau comprend des équipes cliniques, une plateforme d'imagerie cérébrale (Neurospin, CEA), des laboratoires d'immunologie et de virologie, un CIC et est associé à une entreprise biotech spécialisée dans le domaine des retrovirus (GeNeuro).
Les sujets auront une évaluation clinique (diagnostique psychiatrique vie entière et symptomatique), du déficit cognitive, et de paramètres sanguins immunologiques et inflammatoires (HLA, MHC non-HLA, cytokines, immune-receptors) et virologiques (HERV-W ENV and GAG antigenaemia). Une imagerie cérébrale (IRM avec tenseur de diffusion) pour explorer les anomalies de la substance blanche et de la connectivité.
Cette étude devrait permettre de confirmer l'implication de HERV-W et de comparer les caractéristiques des sujets avec antigénémie positive (ENV et GAG). Cette identification devrait ouvrir de nouvelles voies pour la compréhension des troubles psychotiques et le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques et des modèles animaux. Des souris transgéniques exprimant HERV-W ENV sous le contrôle de promoteurs tissus spécifiques et d'un système inducteur qui sera utilisé comme un modèle expérimental de neuro-inflammation associée à la neurotoxicité. Ces souris transgéniques constitueront des outils pré-cliniques autorisant l'étude des processus physio-pathologiques et les essais de nouveaux traitements.
Les résultats attendus consistent en l'identification de nouveaux biomarqueurs des troubles psychotiques, dans l'établissement d'un modèle animal pour évaluer les liens causaux et pour la préparation des futures phases pré cliniques de thérapeutiques ciblées :
- identification des biomarqueurs associés à la schizophrénie et/ ou aux troubles bipolaires: à partir de nos résultats préliminaires, nous faisons l'hypothèse que les patients avec une antigénémie positive présenteront un taux de marqueurs d'inflammation et d'activation immunitaire élevé, et des anomalies cérébrales plus marquées, révélées par l'IRM avec tenseur de diffusion.
- Mise au point de modèles animaux appropriés pour les études pré-cliniques. Des études préliminaires montrent que la protéine ENV d'HERV-W provoque chez la souris des anomalies comportementales après injections stéréotaxiques et une inflammation après injections systémiques