Genes synaptiques de l'autisme et du retard mental – SynGen-ASD-LD

L'autisme et le retard mental sont fréquemment associés sur le plan clinique. D'autre part ces désordres neurodéveloppementaux ont été liés à des altérations génétiques de protéines synaptiques. Nous souhaitons examiner les causes génétiques et moléculaires communes à ces deux affections, en concentrant nos efforts sur les gènes liés au développement et à la régulation de fonction des synapses. Nous projetons d'utiliser trois approches génétiques complémentaires: (i) un génotypage de l'ensemble du génome, (ii) une analyse de délétion/duplication exonique et (iii) une recherche de mutations par séquençage direct des gènes candidats. Pour les gènes communs aux deux pathologies et codant des proteines synaptiques, nous examinerons les conséquences neurobiologiques de mutations de ces gènes sur des neurones en culture et in vivo pour mieux comprendre comment elles affectent l'activité de réseaux synaptiques potentiellement impliqués dans les désordres de l'autisme et du retard mental. L'autisme et le retard mental sont fréquemment associés sur le plan clinique. Ces désordres neurodéveloppementaux sont tous deux liés à des altérations génétiques de protéines synaptiques. Dans ce projet nous souhaitons aborder la question des causes génétiques et moléculaires communes à ces deux affections, en concentrant nos efforts sur les gènes liés au développement et à la régulation de la fonction synaptique. Nous projetons d'utiliser trois approches génétiques complémentaires: (i) un génotypage de l'ensemble du génome, (ii) une analyse de délétion/duplication exonique et (iii) une recherche de mutations par séquençage direct des gènes candidats. Pour les gènes communs aux deux pathologies et codant des protéines synaptiques, nous examinerons les conséquences neurobiologiques de mutations de ces gènes sur la structure et la fonction des synapses. Nous étudierons les effets des protéines mutées sur la morphogénèse des épines dendritiques et l'activité synaptique, in vitro sur des neurones en cultures et in vivo sur des modèles murins de retard mental. Nous utiliserons des approches de biologie cellulaire, d'électrophysiologie moléculaire, de mesure d'interaction protéique par transfert d'énergie et d'imagerie 3D. Dans un premier temps nous nous focaliserons sur des gènes déjà associés à ces maladies psychiatriques (Shank3, neuroligines et GluR6), mais dont le rôle pathologique n'est pas connu. Dans un deuxième temps, nous étudierons les nouveaux gènes identifiés dans la première partie du projet. Ces études nous permettrons de mieux comprendre comment ces mutations affectent l'activité de réseaux de neurones potentiellement impliqués dans les désordres d'apprentissage de l'autisme et du retard mental. Dans ce projet nous voulons mettre à profit les compétences complémentaires de deux généticiens et de deux neurobiologistes travaillant sur les mêmes maladies psychiatriques, mais à des niveaux d'analyse différents. Nous espérons identifier de nouveaux gènes impliqués dans le retard mental et/ou l'autisme et définir leur spécificité dans chacune de ces maladies. Nous établirons des corrélations fonctionnelles entre d'une part les mutations observées dans ces gènes et d'autre part des malformations des épines dendritiques et des dysfonctionnements synaptiques de réseaux neuronaux. Nous fournirons un tableau développemental de ces altérations, depuis les premiers stades post-nataux, jusque chez l'adulte. Les effets morpho-fonctionnels de la protéine mutée pourront découler directement du dysfonctionnement de cette protéine, ou indirectement du désassemblage du complexe protéique associé. Nos résultats préliminaires prédisent l'implication de protéines de recyclage associées à Shank3, des neuroligines 3 et 4 et la sous-unité GluR6 des récepteurs du kainate. Ces études auront certainement des retombées médicales, comme par exemple pour le développement de tests diagnostics de l'autisme.