Analyse protéomique et fonctionnelle des réseaux protéiques associés au transporteur de la sérotonine : vers de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des troubles de l'humeur ? – SERT ON THE MOOD

La dépression est un problème majeur de santé publique. Les traitements antidépresseurs existants, qui pour la plupart inhibent la recapture de sérotonine et/ou de noradrénaline, présentent des insuffisances majeures, notamment un délai d'action et des effets secondaires importants et une efficacité limitée. Il est donc nécessaire de mettre au point des traitements plus efficaces, agissant plus rapidement et dépourvus d'effets secondaires importants. Des données de plus en plus nombreuses suggèrent que la régulation fonctionnelle des transporteurs des monoamines fait intervenir des protéines qui leur sont physiquement associées. Le programme proposé a pour objectif de caractériser au niveau moléculaire et fonctionnel et de façon globale les protéines qui interagissent avec le transporteur de la sérotonine dans la perspective de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement des troubles de l'humeur. Ce programme, initié depuis quatre ans par l'équipe coordinatrice et basé sur des compétences complémentaires des deux équipes partenaires, associe des approches protéomique, de biologie cellulaire et des études comportementales. Son premier objectif est de déterminer les conséquences comportementales de l'interaction du domaine C-terminal du transporteur de la sérotonine (SERT) avec deux partenaires protéiques identifiés précédemment par l'équipe coordinatrice et connus pour leur implication dans la régulation de l'humeur ou dans l'action des antidépresseurs : la NO-synthase neuronale (nNOS) et la calcineurine. Nous étudierons chez la souris l'effet d'une inhibition par une approche peptido-mimétique de l'interaction entre la nNOS et le SERT dans des tests de dépression, d'anxiété, d'agressivité et d'impulsivité. Nous analyserons dans différents modèles cellulaires les conséquences fonctionnelles de l'interaction entre le SERT et le calcineurine sur 1) l'activité du transporteur 2) l'activité catalytique de la calcineurine et 3) l'activation de la nNOS provoquée par la recapture de la sérotonine par le SERT (un phénomène décrit précédemment par l'équipe coordinatrice). Nous analyserons également les conséquences comportementales dans les tests décrits précédemment de l'interaction entre la calcineurine et le SERT chez des souris exprimant de façon conditionnelle dans les neurones une forme mutée constitutivement active de la calcineurine, grâce à un peptide interférant bloquant l'interaction entre le transporteur et la calcineurine. Enfin, nous étendrons nos études protéomiques à d'autres domaines du transporteur que le domaine C-terminal analysé précédemment (recherche des protéines recrutées par le domaine N-terminal et le transporteur entier, exprimé dans une lignée neuronale). Après validation des interactions in vivo, nous étudierons leur influence sur l'activité du transporteur et celle des partenaires nouvellement identifiés.
Ce programme devrait révéler de nouveaux mécanismes impliqués dans la régulation fonctionnelle du SERT, cible majeure des antidépresseurs et en particulier apporter une vision globale de l'influence exercée par les protéines associées au transporteur. Cette étude pourrait aussi déboucher sur de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de la dépression ou l'amélioration de l'efficacité des traitements antidépresseurs existants. Elle pourrait en effet révéler la pertinence de stratégies basées sur la « manipulation » des interactions entre le transporteur et ses partenaires, avec probablement des effets secondaires moindres que les inhibiteurs de recapture. De telles approches, déjà envisagées pour le traitement de pathologies neurologiques comme l'ischémie cérébrale et jusqu'à présent basées sur des peptides interférents, seront étroitement liées au développement de petites molécules à la place des peptides.