Influence de la sérotonine maternelle sur le système nerveux central de la descendance adolescente/adulte: effets persistants sur l'anatomie cérébrale finale, sur la régulation des états de vigilance et sur le comportement anxio-dépressif. – SeroMater

La sérotonine (5-HT) au cours de l'embryogenèse précoce influence le développement cérébral et l'homéostasie du système sérotoninergique. Ce projet vise à analyser, dans la descendance à l'âge adulte, la contribution spécifique de la 5-HT maternelle dans ces processus. Nous déterminerons, chez la souris, les altérations morphologiques et anatomiques du système nerveux central induites par un déficit ou un excès de 5-HT pendant la période intra-utérine, et les perturbations durables de la régulation des états de vigilance et des comportements émotionnels. Les possibilités d'inverser ou de prévenir ces anomalies seront également examinées. De plus, l'effet à long terme du traitement antidépresseur in utero chez l'enfant sera analysé par une étude rétrospective. Cette dernière servira notamment de base à une future étude prospective s'adressant au problème préoccupant du traitement antidépresseur pendant la grossesse.
Les variations des taux de 5-HT maternelle au cours de la gestation, seront obtenues par les moyens de la génétique moléculaire et de la pharmacologie. Un modèle animal (Tph1-/-), dans lequel 95% de la synthèse de 5-HT périphérique est abolie, sera utilisé afin d'étudier l'effet de la réduction du taux de 5-HT, tandis que le traitement par des inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine (ISRS) permettra d'obtenir un taux élevé de 5-HT. Dans un deuxième temps, nous tenterons de restaurer les taux de 5-HT chez la mère afin d'annuler les altérations observées chez la progéniture. Cette restauration sera effectuée chez les femelles mutantes soit par l'administration du précurseur de la sérotonine, soit par transfert de gène au moyens de vecteurs lentiviraux exprimant l'enzyme responsable de la synthèse de la 5-HT. A l'inverse, chez les animaux ayant un excès de 5-HT (traitement ISRS), nous limiterons l'impact de la 5-HT sur ses cibles en ajoutant un traitement avec un bloquant des récepteurs 5-HT1A. Dans tous les cas, une analyse morphologique approfondie de l'organisation du cerveau sera effectuée au niveau des structures dont le développement dépend de la 5-HT, ou bien impliquées dans la régulation des états de vigilance et des comportements émotionnels (le cortex cérébral, l'hippocampe, l'hypothalamus, les noyaux du raphé, le tronc cérébral). Les caractéristiques du sommeil seront étudiées en parallèle, dans les conditions de base et après une épreuve de stress.
Enfin, une étude rétrospective sera réalisée, dans un service spécialisé des troubles du sommeil, sur des enfants/adolescents recrutés entre 2004 et2007. Nous examinerons l'existence d'une relation entre leurs troubles du sommeil et l'exposition prénatale aux ISRS.
Les animaux dont l'apport de 5-HT de source maternelle a été diminué, voire aboli, pendant la gestation devraient, suite à des altérations du développement cérébral, présenter des modifications neuro-anatomiques ainsi que des troubles du sommeil et du comportement émotionnel. La réponse à une privation de sommeil ou à un stress aigu pourrait également être perturbée, témoignant d'une vulnérabilité accrue de ces animaux. A terme, ce projet constitue une ouverture de première importance pour la mise en évidence et la compréhension du rôle de la 5-HT maternelle dans la mise en place définitive des régulations de fonctions comme le sommeil. La 5-HT maternelle pourrait ainsi contribuer à la physiopathologie des troubles du sommeil chez l'enfant et l'adolescent exposés à des traitements antidépresseurs ISRS au cours de leur vie intra-utérine.