Rôle de la famille des gènes MCH/PMCHL au cours du développement de la maladie de Parkinson dans des modèles de primates (humains, macaques) – MCHPRIMAPARK

La Maladie de Parkinson ( MP) se caractérise par une dégénerescence des neurones dopaminergiques de la Substance Noire, provoquant des troubles moteurs. Cependant, d'autres symptomes non-moteurs sont associés, résultant d'altérations dans d'autres aires cérébrales. Ainsi, les neurones à « melanin concentrating hormone » (MCH) présents dans l'hypothalamus latéral dégénèrent en corrélation avec la sévérité de la MP. Chez les rongeurs, les neurones à MCH régulent la balance énergétique, le sommeil et l'émotion mais la distribution cérébrale et les fonctions de ces neurones chez les primates restent peu étudiées. De plus, deux gènes apparentés à celui de la MCH, PMCHL1 et PMCHL2, ont été trouvés uniquement chez les primates. Fait notable, le gène PMCHL1 est surexprimé dans le cortex de patients MP. Notre principal objectif est donc de comprendre le role des gènes MCH/PMCHL dans l'apparition et la progression des dysfonctions non associées à l'axe moteur dans des modèles primates de MP. Attendu que les neurones hypothalamiques à MCH dégénèrent en suivant les stades cliniques de la MP, il est tentant de spéculer une relation causale avec l'apparition des symptomes non-moteurs de la MP. Quatre taches spécifiques (TS) ont été programmées :
TS 1 : Déterminer la distribution des transcrits et protéines issus des gènes MCH et PMCHL dans le cerveau de marmoset (un Platyrrhinien), macaque (un Cercopithéciné) et humain (un Hominidé), particulièrement dans l'axe cortico-hypothalamique. Nous caractériserons les ARNm (et protéines associées) du gène MCH et les ARNnc des gènes PMCHL en utilisant la RT-PCR quantitative et l'hybridation in situ (pour les ARNs) et les techniques de Western blots, EIA et immunohistochimie (pour les protéines).
TS 2 : Déterminer le profil d'expression des gènes MCH et PMCHL dans le cerveau de sujets controles et de patients MP. L'expression des gènes MCH et PMCHL sera mesurée par les mêmes techniques que décrites en TS 1 dans des aires cérébrales sélectionnées sur la base des résultats obtenus en TS 1.
TS 3 : Analyser l'expression temporelle des gènes MCH et PMCHL1 dans le modèle des macaques traités au MPTP mimant les stades de la MP. Nous établirons les modifications d'expression des gènes MCH (et des protéines) et PMCHL1 chez des macaques controles et des animaux traités au MPTP et sacrifiés à différents temps des périodes pré-symptomatiques et symptomatiques dans des aires cérébrales sélectionnées sur la base des résultats de TS 2
TS 4 : Etablir les modifications des activités neuronales et du sommeil chez des macaques controles et des macaques traités au MPTP. Nous mesurerons les changements progressifs de l'activité électrophysiologique et de l'architecture du sommeil au cours du traitement à la MPTP et nous les corrélerons avec les modifications d'expression génique (TS 3).
Globalement, notre programme devrait aboutir à l'identification de nouvelles pistes thérapeutiques visant à traiter les symptomes non-moteurs de la MP.
En premier lieu ce programme va permettre d'établir les patrons d'expression cérébrale des gènes MCH et PMCHL (et des protéines associées) dans trois espèces représentatives de grandes familles de primates (Singes du Nouveau et de l'Ancien Monde, Hominidés). En second lieu, la comparaison du patron d'expression des gènes MCH et PMCHL1 sera essentielle à l'extrapolation à l'homme des données obtenus chez le macaque lors du parkinsonism expérimental. Enfin, l'analyse conjointe des réseaux géniques MCH et PMCHL et de l'activité cérébrale au cours du traitement au MPTP de macaques va contribuer à augmenter nos connaissances concernant les systèmes neuronaux responsables de l'apparition des symptomes non-moteurs de la MP. Nous croyons qu'une telle approche multidisciplinaire permettra de découvrir de nouveaux marqueurs de la MP idiopathique et offrira de nouvelles stratégies thérapeutiques en vue de traiter les alterations du sommeil et la dépression associées à cette pathologie.