MNP - Maladies Neurologiques et Psychiatriques

Caractérisation et conséquences fonctionnelles des cellules hétérotopiques dans les désordres de migration neuronale. – HETEROTOPIA

Résumé de soumission

Les malformations corticales causées par une migration défectueuse pendant le développement sont responsables de syndromes associés aux retards mentaux et aux épilepsies pharmaco-résistantes. Par des études cliniques, génétiques, anatomiques et électrophysiologiques, nous voulons examiner comment des neurones anormalement positionnés ou `hétérotopiques¿ participent à l¿émergence des crises d¿épilepsie et aux déficits cognitifs. Nous testerons s¿il existe une corrélation entre les activités de bandes hétérotopiques et la sévérité clinique chez des patients présentant une hétérotopie sous corticale (tache 1). Des souris sélectivement sélectionnées par leurs hétérotopies seront utilisées (taches 2-5). Nous chercherons le gène muté chez les souris HeCo. Chez les souris KO Dcx, nous comparerons les connections synaptiques de neurones hétérotopiques de l¿hippocampe avec l¿émergence d¿activités épileptiformes et la dégradation des activités oscillatoires associées aux processus cognitifs. Le but de ce projet est de caractériser les hétérotopies et d¿étudier leur physiopathologie. Chez 30 patients mutés pour DCX (tache 1), nous évaluerons les déficits cognitifs, l¿épilepsie et la réponse aux anti-épileptiques (AE). Ces résultats seront comparés avec la connectivité (DTI-FT) et l¿activité (fMRI) de l¿hétérotopie pour chaque patient. Ces études non-invasives génèreront de nouveaux éléments sur la zone hétérotopique et les conséquences cliniques. Nous étudierons dans des modèles animaux comment les neurones hétérotopiques sont impliqués dans la genèse d¿activités épileptiformes et les déficits du traitement neuronal liés aux retards mentaux. La souris HeCo présente des hétérotopies corticales et des crises d¿épilepsie, comme celles observées chez l¿homme. Cependant le gène est encore inconnu. Nous proposons de l¿identifier par génotypage et séquençage (tache 2). Cette étude identifiera un nouveau gène candidat impliqué dans les hétérotopies chez l¿homme. La souris KO Dcx présente une hétérotopie dans la région CA3 de l¿hippocampe, des déficits comportementaux et un phénotype épileptique. Nous caractériserons sélectivement les anomalies structurales et moléculaires des cellules pyramidales et des interneurones ainsi que les différences entre cellules hétérotopiques et non-hétérotopiques (tache 3). Par des techniques morphologiques et électrophysiologiques, nous examinerons la contribution d¿une augmentation de l¿excitabilité des cellules hétérotopiques et des connexions synaptiques excitatrices ainsi qu¿une distribution anormale des synapses inhibitrices dans l¿émergence d¿activités épileptiformes dans CA3 (tache 4). Ces résultats contribueront au développement d¿AE dans le but de cibler les cellules hétérotopiques. Enfin (tache 5), nous testerons si la désorganisation de CA3 entraîne des modifications dans la précision spatio-temporelle des décharges des cellules pyramidales provoquant la dégradation d¿activités oscillatoires associés à la cognition. Ce projet, mené par des cliniciens, des biologistes moléculaires et neurobiologistes, contribuera à comprendre comment des hétérotopies conduisent à l¿apparition des épilepsies et des troubles mentaux. Nous espérons corréler chez les patients la connectivité et l¿activité des zones hétérotopiques avec la sévérité de l¿épilepsie, la réponse aux AE et les déficits cognitifs. Chez la souris HeCo, nous espérons identifier le gène muté et donner ainsi une nouvelle approche dans les mécanismes moléculaires du développement cortical. Chez la souris KO Dcx, nos résultats donneront une meilleure identification des neurones hétérotopiques dans le réseau hippocampique et leur implication dans l¿émergence d¿activités épileptiformes et oscillatoires liées à la cognition. L¿ensemble des données donnera une caractérisation anatomique, moléculaire et physiologique des neurones hétérotopiques, permettant de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les épilepsies pharmaco-résistantes.

Coordinateur du projet

INSERM - Délégation régionale Paris 6 (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSERM - Délégation régionale Paris 6
INSERM - Délégation régionale Paris V
INSERM - Délégation régionale Paris 6

Aide de l'ANR 300 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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