Etude des mécanismes d'activation et rôle des lymphocytes T Natural Killer lors des infections virales – NKTVIR

Les infections virales sont à l’origine de problèmes majeurs de santé publique. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de la pathologie et des réponses immunes de l’hôte pourrait permettre le développement de nouvelles thérapies anti-virales. Les lymphocytes T « Natural Killer » invariants (iNKT) produisent de grandes quantités de cytokines en réponse à certains antigènes lipidiques. Par cette propriété, ces cellules jouent un rôle crucial dans les mécanismes de défense de l’hôte dans de nombreuses pathologies. Les mécanismes à l’origine de leur activation ainsi que leur rôle au cours des infections virales sont mal connus. L’objectif global de notre projet sera donc d’examiner ces deux aspects dans des modèles expérimentaux distincts, l’un reproduisant la pneumonie aiguë déclenchée par le virus grippal et l’autre étant un modèle de vaccination par le virus atténué de la fièvre jaune. Les cellules dendritiques (DCs), en tant que sentinelles du système immunitaire, sont capables de détecter la présence de l’agression virale. Pour préciser leur rôle dans l’activation des lymphocytes iNKT, deux modèles complémentaires seront utilisés: la souche pathogène du virus de l’influenza A (IAV) Scotland/20/74 (H3N2) et la souche vaccinale du virus atténué de la fièvre jaune (YFV) YF17D. L’utilisation d’un système de co-culture DC/iNKT nous permettra d’étudier le rôle des différentes sous-populations de DCs (DCs conventionnelles et plasmacytoïdes), des récepteurs innés de signalisation (TLRs et ARN hélicases) et des cytokines (IL-12, interférons de type I) dans l’activation des iNKTs. Une attention particulière sera par ailleurs portée à l’identification des antigènes lipidiques capables d’activer les lymphocytes iNKT. Les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’activation des lymphocytes iNKT chez les souris infectées par IAV ou vaccinées par YF17D seront également recherchés, notamment par utilisation de souris génétiquement déficientes ou par l’emploi d’anticorps neutralisants. Le rôle in vivo de ces cellules dans l’immunopathologie (IAV) et l’immunité protectrice (YF17D) sera finalement exploré. Ainsi, plusieurs paramètres immunologiques seront comparés chez les souris « sauvages » et les souris déficientes en lymphocytes iNKT, tels que le contrôle de la charge virale, des lésions tissulaires (dans le cas de l’IAV), et la cross-activation, par les lymphocytes iNKT, des lymphocytes T CD8+ et des cellules NK, des populations cellulaires connues pour être impliquées dans la défense antivirale, mais aussi dans la pathologie. Notre projet pourrait permettre de mieux définir les modalités d’activation et le rôle des lymphocytes iNKT dans deux modèles d’infections virales contrastés : la souche pathogène grippale Scotland/20/74 et la souche vaccinale du virus atténué de la fièvre jaune YF17D. Cette approche pourrait permettre l’identification de nouvelles molécules immunomodulatrices et de nouvelles cibles cellulaires et moléculaires dans le cadre de stratégies thérapeutiques ou vaccinales anti-virales. L’identification de lipides capables d’activer les lymphocytes iNKT serait d’un intérêt considérable dans le domaine de la santé. Pris dans son ensemble, notre projet pourrait conduire à une meilleure connaissance des lymphocytes iNKT, des réponses immunes et de la pathogenèse virale.