Caractérisation d'un nouveau site cible pour la conception et la synthèse raisonnée de ligands à visée anti-métastases – METASUPP

Il est communément admis que dans un grand nombre de cancers, la tumeur primaire reste gérable par une combinaison de chirurgie, et/ou chimiothérapie, et/ou radiothérapie et que le pronostic vital du patient est remis en cause essentiellement par le développement de métastases. 90% de la léthalité du cancer est attribuable au développement de métastases. Il existe à ce jour peu ou pas de traitement pour bloquer spécifiquement le développement des métastases. La plupart des stratégies thérapeutiques pour empêcher l'apparition des métastases sont basées sur l'inhibition de facteurs pro-métastases. A l'inverse, nous proposons d'exploiter le pouvoir anti-métastatique naturel d'une protéine endogène, la protéine RKIP/PEBP, en synthétisant des petits ligands possédant un effet activateur sur la protéine. La protéine RKIP/PEBP est le produit d'un des rares gènes possédant une activité démontrée à ce jour comme suppresseurs de métastases. Jusqu'ici, cette propriété ne semble pas avoir été exploitée à des fins thérapeutiques. Ceci est en partie dû au manque de données structurales détaillées sur le site actif de la protéine responsable de cette activité anti-métastase. De plus, le mécanisme moléculaire exact par lequel la protéine exerce cette activité antimigratoire est également obscur. Dans le cas de l'herceptine, rare exemple de thérapie efficace contre l'évolution des cancers Her2+, la cible Her2 est un facteur prolifératif, pro-métastases qu'il faut inhiber. Dans le cas de RKIP/PEBP, la protéine est un suppresseur de métastases, par conséquent il faut concevoir de molécules activatrices de sa fonction, et non pas des inhibiteurs. Ces ligands pourraient être efficaces dans de nombreux types de cancers différents. La locostatine est le seul ligand connu de RKIP/PEBP ayant un effet sur son activité dans la cellule. Cette molécule a été découverte au cours d'un criblage de 'chimie génétique' sur la migration cellulaire, et RKIP/PEBP identifiée comme sa cible cellulaire. In vitro le ligand semble potentialiser le pouvoir anti-migratoire de la protéine. La protéine RKIP/PEBP lie aussi les nucléotides et nucléosides. On ignore si le site de liaison aux nucléotides est indépendant ou non du site de la locostatine. Or, cette information est critique pour la conception de ligands optimums pour la protéine. La locostatine elle-même réagit relativement lentement sur RKIP, ce qui peut être problématique pour une molécule susceptible de devenir un agent thérapeutique. Enfin, un travail poussé va être nécessaire pour comprendre le mécanisme d'action du complexe locostatine-RKIP, de façon à concevoir des ligands efficaces, rapides, à haute affinité, avec un bon pouvoir anti-migratoire. Ce travail nécessite la synthèse de séries de molécules analogues de locostatine et de nucléotides permettant de sonder les sites actifs de la protéine. Pour orienter la synthèse vers des composés à forte activité, des modèles cellulaires de migration et de métastases doivent être affinés: ils nous fourniront un moyen de cribler les ligands les plus prometteurs. Les informations fonctionnelles seront relayées aux groupes de chimistes pour la synthèse raisonnée de nouveaux super-ligands. Nous projetons d'utiliser des techniques puissantes de détermination de structure et de cinétique combinées à des tests cellulaires d'activité afin de caractériser complètement le(s) site(s) actif(s) de la protéine et d'élucider le mécanisme d'action moléculaire des ligands ayant un potentiel activateur, afin de concevoir de façon rationnelle des ligands forts, spécifiques, et stables de RKIP/PEBP. Si ce travail peut contribuer à fournir une base solide pour la conception de molécules thérapeutiques efficaces contres les métastases, l'impact social et économique de ces molécules sera loin d'être négligeable. Ce type de médicament offre l'espoir de lever une des plus grandes difficultés dans le traitement de pointe des cancers.