Rôle du PAI-1 dans le développement de l'obésité et de ses complications métaboliques – OBEPI

L'inhibiteur des activateurs du plasminogène de type 1, facteur prothrombotique, est synthétisé par le tissu adipeux; ses taux circulants sont augmentés dans l'obésité et prédisent la survenue d'un diabète de type 2. Ces données suggèrent que le PAI-1 représente un lien causal entre l'obésité et ses complications. Ce lien n'a que partiellement été établi, en partie, en raison de l'absence de connaissance des mécanismes d'action moléculaire et de moyens capables de spécifiquement normaliser le niveau circulant de PAI-1. Comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent l'effet du PAI-1 au cours de l'obésité, étudier les effets d'inhibiteurs du PAI-1 revêt un intérêt physiopathologique évident.
Ce projet a pour ambition d'étudier certains des mécanismes susceptibles de lier le PAI-1 au développement de l'obésité et à l'action de l'insuline, d'évaluer les effets d'inhibiteurs du PAI-1 sur l'adipogenèse et l'obésité.
1/Les effets du PAI-1 pourraient être attribués à sa capacité d'inhiber la furine. La furine participe à la maturation de nombreuses protéines cellulaires dont deux molécules clés du développement de l'obésité et du syndrome métabolique : le pro-récepteur de l'insuline et l'enzyme ADAM17 responsable du clivage du TNF à la membrane. Nous disposons des outils moléculaires, cellulaires et biochimiques pour étudier les interactions entre le PAI-1, la furine et ses substrats. La mesure des formes pro et mature des substrats de la furine dans les tissus de souris sauvages, déficientes ou surexprimant le PAI-1 apportera des informations quant au rôle inhibiteur du PAI-1 sur la furine in vivo. Les résultats seront comparés à ceux obtenus avec un inhibiteur connu de la furine, la protease inhibitor 8.
2/La déficience en PAI-1 protège des actions délétères du TNF sur l'adipocyte. Nous analyserons si le PAI-1 est essentiel à l'action du TNF. La résistance à l'insuline sera induite par le TNF chez des souris déficientes en PAI-1 et/ou TNF, et surexprimant le PAI-1, et son niveau comparé à celui de souris sauvages. La captation de glucose dans les organes cibles de l'insuline sera mesurée. Les gènes dont l'expression est affectée par la modulation du PAI-1, en réponse au TNF, seront déterminés par l'étude du transcriptome des tissus insulino-sensibles.
3/Le PAI-1 influence la différenciation adipocytaire et endothéliale. Nous étudierons son rôle dans le modèle des cellules souches embryonnaires. L'effet de nouveaux composés inhibiteurs du PAI-1 sera étudié dans ce modèle et, in vivo, chez des souris sauvages et prédisposées au diabète de type 2.
4/ L'implication du PAI-1 dans le développement de l'obésité est difficile à étudier chez l'homme. Nous aborderons ce sujet en mesurant de manière prospective le lien existant entre les haplotypes du gène du PAI-1 et la survenue d'un syndrome métabolique dans une large cohorte d'individus.//Ce projet apportera des arguments forts sur l'implication du PAI-1 dans le développement de l'obésité et de ses complications métaboliques. La présence de PAI-1 pourrait favoriser le développement de la résistance à l'insuline en inhibant la furine, en facilitant l'action du TNF dans l'adipocyte et/ou la cellule musculaire et en modulant les différenciations adipocytaire et endothéliale. Ce projet permettra d'évaluer une nouvelle génération de composés dirigés contre le PAI-1 visant à ralentir la progression du syndrome métabolique et de ses complications.