Rôle du signal Wnt/béta-caténine dans la physiopathologie hépatique – liverbetacat

Il est maintenant clairement établi que la signalisation Wnt/beta-caténine est impliquée dans le contrôle de la physiologie hépatique. Nous avons identifié il y a quelques années déjà, des mutations activatrices du gène de béta-caténine dans les carcinomes hépatocellulaires humains et murins et montré à l'aide de modèles murins qu'une activation aberrante de ce signal dans l'hépatocyte était oncogénique. Nous avons récemment montré que cette voie de signalisation jouait aussi un rôle crucial dans l'homéosatsie de ce tissu, en étant un acteur majeur du contrôle transcriptionnel permettant l'établissement de la zonation métabolique du foie. Pour le moment, deux métabolismes, celui de la détoxification de l'ammonium et des xénobiotiques, ont été montrés comme des cibles majeures du signal relayé par béta-caténine.
L'objectif de ce projet est de mieux comprendre le rôle du signal béta-caténine dans la physiologie normale et pathologique du foie.
//La stratégie expérimentale est principalement basée sur l'utilisation de modèles murins génétiquement modifiés. Nous utiliserons des souris porteuses d'allèles génétiquement modifiés soit de manière constitutive, soit de manière inductible, qui nous permettent d'étudier in vivo, les conséquences biologiques d'une activation du signal beta-caténine dans le foie. Chaque fois que possible nous chercherons à confirmer les résultats que nous avons observés chez la souris sur des échantillons de tumeurs hépatiques caractérisées sur le plan génétique pour le status de béta-caténine.

Dans ce projet nous nous proposons d'étudier le role du signal Wnt/beta-catenine dans différentes situations physiopathologiques hépatiques:
1. Nous chercherons à comprendre comment le signal béta-catenine contrôle la zonation hépatique
2. Nous étudierons par quel mécanisme le signal Wnt/béta-caténine contrôle la prolifération hépatocytaire, à la fois dans dans des conditions physiologiques (au cours de la régénération post-hépatectomie partielle) et dans les phases d'initiation du processus tumoral
3. Nous identifierons des cibles de beta-caténine critiques pour l'initiation du processus de tumorigenèse dans le foie
4. Nous analyserons le rôle d'une activation du signal béta-caténine dans l'homéostasie du système immunitaire hépatique et nous chercherons à identifier les effecteurs immunitaires impliqués dans le développement de la tumorigenèse
//La combinaison des différentes approches exposées dans ce projet devrait :
1. apporter des résultats originaux sur les mécanismes moléculaires contrôlant la zonation hépatique, processus encore très mal compris mais qui est essentiel pour le fonctionnement métabolique optimum du foie
2. déterminer le rôle du signal béta-caténine dans le contrôle de la prolifération hépatocytaire
3. identifier les cibles critiques qui expliqueraient le rôle spécifique joué par cette voie de signalisation dans la transformation tumorale hépatique.

Nous espérons que cette recherche fondamentale aura des retombées en clinique humaine.