Proliférations aiguës et chroniques à monocytes – LACAM

Les monocytes sont des leucocytes mononucléés produits dans la moelle osseuse par différenciation de progéniteurs puis migrant dans le sang avant d'entrer dans les tissus pour se différencier en macrophages ou en cellules dendritiques ou en ostéoclastes. Ces cellules peuvent s'accumuler dans la moelle et le sang sous forme mature (monocytose réactionnelle et leucémie myélomonocytaire chronique ou LMMC) ou immature (leucémie aiguë à monocytes). La physiopathologie de l'accumulation des monocytes dans ces situations pathologiques reste très mal connue. Le projet proposé a pour objectif d'améliorer nos connaissances en matière de différenciation monocytaire normale et de l'accumulation de ces monocytes en situation pathologique.//Nous avons montré que les caspases jouaient un rôle dans la différenciation des monocytes en macrophages (M-CSF) et n'étaient pas impliquées dans leur différenciation en cellules dendritiques sous l'effet du GM-CSF et de l'IL4. Nous envisageons maintenant
-De déterminer comment la caspase-8 est activée en réponse au M-CSF avec un intérêt pour les kinases qui participeant aussi au contrôle de la différenciation dendritique car ces deux voies sont inhibées dans les monocytes de CMML (cellules primaires ex vivo).
- De caractériser les populations de monocytes identifiées dans le sang des patients avec monocytose réactionnelle et LMMC en associant cytologie, cytogénétique, CGH array et protéomique avant de rechercher les contreparties normales de ces cellules.
- D'analyser comment les protéines clivées par les caspases lors de la différenciation macrophagique participent à la différenciation (cellules primaires ex vivo ; souris npm+/-).
- De comprendre le rôle de c-IAP1 dans la prévention de la mort de monocytes dans lesquels les caspases sont activées au cours de la différenciation.

La différenciation des progéniteurs en monocytes implique des cytokines et des facteurs de transcription.
- Nous caractériserons le rôle de MOZ et de TIF2 dans la différenciation monocytaire et celui de MOZ-TIF2 dans la leucémogénèse (cellules primaires ex vivo et souris et poisson zèbre in vivo).
- Le rôle d'Egr1 et Egr2 dans la différenciation macrophagique des monocytes, leur expression pouvant être régulée directement ou indirectement par les caspases.
//Nous espérons, par ces approches complémentaires, identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la physiopathologie des monocytoses réactionnelles, pré-malignes et malignes mais aussi de nouveaux mécanismes moléculaires de la différenciation normale des monocytes, du progéniteur médullaire au monocyte mature (facteurs de transcription) et du monocyte mature au macrophage ou à la cellule dendritique (kinases). L'utilisation de nombreuses approches complémentaires, ex vivo et in vivo, développées par 2 équipes synergiques du centre de recherché Inserm 866 devrait nous aider à répondre aux questions posées et, nous l'espérons, ouvrir des perspectives thérapeutiques (par exemple en activant les caspases pour restaurer la différenciation monocytaire - cf résultats préliminaires dans les LMMC).