Influence dedivers types de cellules souches mésenchymateuses sur l'homéostasie de la peau saine et ulcérée – HOMEODERM

Le maintien de la niche des cellules souches épidermiques est essentiel à l'homéostasie cutanée. Le rôle des cellules dermiques dans ce phénomène n'a été que récemment exploré. Un des médiateurs importants de cette interaction mésenchyme-épiderme est l'IGF-1. Secrétée essentiellement par les cellules dermiques, il exerce son activité via son récepteur IGF-1R situé aussi bien dans le derme que dans l'épiderme. Les souris invalidées pour IGF-1R ont un épiderme plus fin avec une réduction du nombre de follicules pileux. Cependant le rôle respectif de chacun des compartiments dermique ou épidermique n'est pas établi. Par ailleurs, les cellules souches mésenchymateuses ont été montrées capables de se diriger dans la peau irradiée. Nous étudierons l'influence de ces progéniteurs sur les interactions derme-épiderme dans des modèles de cicatrisation ainsi que chez des souris invalidées pour IGF-1R spécifiquement dans le derme grâce à un système de recombinaison Cre-Lox.//Dans un premier temps, nous allons étudier l'adressage spécifique des cellules souches mésenchymateuses (CSM) d'origine médullaire et placentaire dans la peau de souris receveuses. Les CSM provenant de souris transgéniques pour des marqueurs fluorescents (eGFP) seront injectées en intraveineux et seront facilement reconnaissable dans la peau normale et ulcérée.

De façon parallèle, nous produirons des souris invalidées pour l'IGF-1R spécifiquement dans les kératinocytes ou dans les fibroblastes (K14-Cre ou collagène 1 alpha 2 Cre respectivement). Les souris seront initialement invalidées de façon constitutive. Dans un deuxième temps, afin d'étudier le phénotype à des âges divers, une recombinase Cre inductible sera utilisée en aval des mêmes promoteurs kératinocytaire et fibroblastique. Nous étudierons de façon systématique le phénotype de ces souris. L'épaisseur de l'épiderme, la différenciation kératinocytaire, le cycle des poils et la densité en collagène du derme seront évalués. De même, le maintien des cellules souches épidermiques dans la niche sera analysé.
Nous tenterons de corriger ces phénotypes ainsi obtenus par injection de cellules souches mésenchymateuses de souris ayant un IGF-1R fonctionnel.

Enfin, nous voudrions étudier la transposabilité de ces expériences à l'homme. A cette fin, nous obtiendrons des prélèvements cutanés de patients greffés de moelle osseuse avec injection supplémentaire de cellules souche mésenchymateuses ou de placebo dans un essai randomisé en simple aveugle déjà initié. Les cellules souches mésenchymateuse peuvent être retrouvées en cas de différence de sexe entre le donneur et le receveur et seront identifiées. De plus nous évaluerons sur des pièces histologiques les paramètres de trophicité épidermique et dermique citées plus haut de façon comparative entre les cas et les témoins.
//L'objectif global de ce projet est de déterminer la possibilité d'intervention sur l'homéostasie épidermique en utilisant des cellules souches mésenchymateuses. En se basant sur des résultats antérieurs, nous nous attendons à un adressage spécifique des cellules mésenchymateuses dans le derme des souris receveuses. Ces cellules pourraient donc corriger les défauts phénotypiques des souris invalidées pour IGF-1R dans le derme. En effet le déficit conditionnel de ce récepteur dans le derme et dans l'épiderme devrait aboutir à une atrophie cutanée ainsi qu'à une diminution des follicules pileux. Ces expériences permettront de savoir si ceci est du à une raréfaction en cellules souches épidermiques.
Au final, ces données amélioreront notre connaissance des interactions mésenchyme-épiderme et leur rôle dans l'homéostasie de la peau.