Mécanismes des effets protecteurs du morphogène Sonic Hedgehog dans les maladies cardiovasculaires – Hh & vascular repair

Les mécanismes de la néo-vascularisation sont complexes, mais il est accepté que l'implication de cellules de la paroi vasculaire est essentielle pour l'exécution et la maturation vasculaires. Le morphogène Sonic Hedgehog (Shh) participe à la morphogenèse du cœur et de vaisseaux sanguins. La voie de signalisation de Shh décrite dans le développement de certains éléments du système cardiovasculaire souligne un rôle vascularisant ou de remodelage pour Shh. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires associés aux effets protecteurs de Shh ne sont pas encore élucidés. Nous focaliserons notre travail sur le rôle du Shh exogène et endogène dans trois modèles de complications cardiovasculaires (infarctus, ischémie périphérique et hypertension artérielle). Nous identifierons les mécanismes d'action de Shh dans la néo-vascularisation, la maturation et la fonction vasculaires dans les cellules endothéliales et musculaires lisses dans de modèles expérimentaux et humains.//Le morphogène Shh pourrait avoir un rôle protecteur dans les maladies cardiovasculaires. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les effets potentiels de Shh ne sont pas encore élucidés. Le but de ce travail est d'étudier les mécanismes par lesquels Shh peut améliorer les pathologies cardiovasculaires, en particulier comment Shh peut modifier la néo-vascularisation et peut réduire les conséquences associées à l'hypertension artérielle. La maturation du réseau vasculaire naissant est complexe et nécessite de la participation de multiples types cellulaires : l'activation de cellules endothéliales, le recrutement de progéniteurs et de cellules de la paroi vasculaire, la génération d'une matrice extracellulaire et la spécialisation de la paroi du vaisseau pour le support structural et la régulation de sa fonction.
Pendant la durée de ce projet (3 ans), nous attacherons notre travail aux point suivants:
- la caractérisation des cellules qui répondent à Shh
- l'identification des mécanismes d'action de Shh
- l'étude du rôle de la voie Shh dans le remodelage vasculaire dans le tissue ischémié et l'hypertension.
Trois approches différentes de Shh seront comparés:
- avec la Shh récombinante, agonistes et antagonistes de la voie Shh
- l'analyse de la régulation de l'expression de Shh
- la Shh endogène (microparticules générées in vitro exprimant Shh)
Dans les différentes étapes du projet nous prêterons spécial attention aux effets de Shh pendant l'angiogenèse in vitro, des complications ischémiques in vivo et l'hypertension artérielle.
L'originalité du projet réside dans le fait qu'il analyse d'une façon intégrée le rôle du morphogène Shh dans les vaisseaux ainsi que les interactions entre les composants cellulaires vasculaires. Les effets protecteurs potentiels de différentes sources de Shh, dans les complications ischémiques et l'hypertension artérielle, seront étudiés en utilisant des approches moléculaires, cellulaires et intégrées.//Le projet peut fournir deux résultats principaux. D'une part, il pourrait contribuer à augmenter la connaissance de Shh dans la physiopathologie vasculaire. En effet, nous examinerons en détail les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans les effets potentiellement protecteurs de ce morphogène au niveau des vaisseaux.
D'autre part, ce projet pourrait contribuer à identifier les microparticules porteuses de Shh ou les molécules capables d'activer Smo comme des nouveaux outils thérapeutiques dans les pathologies associées à une dysfonction endothéliale pendant une lésion endothéliale aiguë sévère.