Mécanismes physiopathologiques cellulaires et moléculaires impliquées dans la génération de la dermatite atopique et de l'asthme. Modèles souris des maladies atopiques – ATOPY

Nous avons montré que l'invalidation des gènes des récepteurs nucléaires RXRa et RXRb dans les keratinocytes de la souris (souris RXRabep-/-) provoque l'apparition d'une dermatite « AD-like » très semblable à la dermatite atopique (AD) humaine [Li et coll, PNAS (2005) 102, 14795-14800 ; Li et coll. (2006) 103, 11736-11741]. Utilisant ces souris RXRabep-/- comme modèle, nous observames que la dermatite était précédée dans l'épiderme par la production précoce d'une cytokine, précédemment identifiée dans l'épiderme de patients souffrant d'AD. Nous démontrames que cette cytokine (Thymic Stromal LymphoPoietin ou TSLP) agit, dans des souris transgéniques l'exprimant dans leurs keratinocytes, comme un facteur déclanchant au sommet d'une chaîne d'événements immunologiques qui conduisent au phénotype « AD-like ». Analysant le promoteur du gène TSLP, nous découvriment que l'induction de TSLP dans les keratinocytes de souris RXRabep-/- pourrait correspondre à la disparition d'une (cf + bas)//'répression par des hétérodimères entre RXRs et des récepteurs nucléaires (NRs) non ligandés en conditions homéostatiques. L'identification de ces NRs comme étant le récepteur VDR de la vit. D3 active et le récepteur RARg de l'acide rétinoique (RA, le dérivé actif de la vit. A), nous permis de créer un nouveau modèle d'AD humaine par application cutanée de vit. D3 active (ou d'un analogue hypo-calcémiant) et de RA, ce qui induit la production de TSLP par les kératinocytes. Ainsi nos travaux, livraient deux voies expérimentales pour générer un modèle murin de l'AD, et suggéraient des mécanismes moléculaires par lesquels les voies de signalisation de la vit. D3 et du RA pourraient être impliqués dans la pathogénie de l'AD et de l'asthme, une autre maladie atopique souvent associée à l'AD.

L'objectif de notre projet est d'élucider les mécanismes moléculaires sous-tendant la pathogénie de ces affections atopiques très communes dans le monde industrialisé, en étayant les conclusions tirées de nos travaux initiaux, mais aussi en étendant nos recherches à des domaines des maladies atopiques non encore explorés au niveau moléculaire, et en mettant à profit les connaissances et les outils que nous avons accumulés depuis 20ans en génétique et biologie moléculaires et intégratives des NRs.
Nous nous proposons (i) de caractériser les mécanismes moléculaires impliqués in vivo dans les fonctions régulatrices du promoteur du gène TSLP (ii) de démontrer que l'expression de TSLP dans les kératinocytes est nécessaire et suffisante pour générer une dermatite « AD-like » chez la souris (iii) d'établir si, et comment, l'expression de TSLP pourrait être induite dans les kératinocytes de la souris par exposition de la peau à des allergènes ; la vit. D3 active et RA y sont-ils impliqués? (iv) de rechercher le rôle joué par TSLP dans la genèse de l'asthme expérimental et d'analyser le rôle de la production de TSLP par les kératinocytes dans la « marche atopique » de l'AD vers l'asthme.. // ' (v) d'explorer le rôle des cellules dendritiques et de Langerhans dans la cascade inflammatoire induite par la production de TSLP dans les kératinocytes ; (vi) d'analyser si l'ablation sélective de TSLP dans les cellules épithéliales intestinales pourrait livrer un modèle « souris » de la maladie de Crohn.

Qu'attendons-nous de ces recherches ? En répondant aux questions énumérées ci-dessus : une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la pathogenèse des maladies atopiques, ce qui devrait pemettre de développer des thérapies agissant « en amont » sur les facteurs déclanchant ces affections (p.ex. des antagonistes agissant différentiellement sur la voie de signalisation de la vit. D3). De plus nos travaux livreront des outils génétiques utiles à l'ensemble des chercheurs du domaine, tels que des souris portant le gène TSLP « floxé », de nouveaux modèles « souris » de l'AD (souris selectivement dépourvues de filaggrine dans l'épiderme), etc.