MRAR - Maladies rares

Analyse génétique et génomique de la narcolepsie, un modèle d'hypersomnie sévère et rare – NARCOGENE

Résumé de soumission

De nombreuses recherches multidisciplinaires chez l'animal (neuroanatomie, physiologie intégrée, pharmacologie) ont contribuées à élucider les mécanismes cellulaires qui sont à l¿origine du modèle "flip-flop" de régulation du cycle veille-sommeil. En revanche, les éléments moléculaires sous-jacents sont largement inconnus. En fonction de notre héritage génétique, nous avons la capacité d'être bons ou mauvais dormeurs, voire la propension de développer des maladies complexes du sommeil comme la narcolepsie. La narcolepsie s¿exprime chez moins d'une personne sur 2000 et se caractérise par une hypersomnolence diurne, des crises de cataplexie (perte du tonus musculaire), des hallucinations et des paralysies du sommeil (Dauvilliers et al, 2007). En combinant des approches génétiques et post-génomiques chez l¿homme et la souris, nous nous proposons d'identifier les facteurs génétiques qui influencent la régulation du sommeil en utilisant la narcolepsie comme modèle expérimental de choix. //Notre premier objectif est de déterminer quels sont les gènes qui contribuent à favoriser ou à nous protéger contre le développement de la narcolepsie. Pour cela, nous utiliserons deux approches chez l¿homme. La première est basée sur l¿identification dans le génome entier de SNPs (single nucleotide polymorphisms) associés à la narcolepsie en utilisant les plus récentes SNP microarrays de génotypage (Affymetrix). La seconde est une analyse systématique de gènes candidats que nous avons identifiés précédemment dans une région de 5,15Mb du chromosome 21 en réalisant une analyse de liaison sur le génome entier chez une famille française de sujets narcoleptiques (Dauvilliers et al., 2004).
Notre second objectif est centré sur l¿étude de gènes candidats connus pour être impliqués dans le métabolisme des neurotransmetteurs régulant le cycle veille-sommeil. Un déséquilibre entre le système monoaminergique et cholinergique a été mis en évidence chez le chien narcoleptique (Nishino et Mignot, 1997). Nous proposons donc de déterminer s'il existe une association entre des polymorphismes fonctionnels du système monoaminergiques et la narcolepsie chez l'homme.
Enfin, d¿importantes perturbations de la régulation du sommeil sont induites par la destruction du système à hypocrétine comme dans la narcolepsie. Aussi, nous pensons que les mécanismes moléculaires régulant le fonctionnement des neurones à hypocrétine peuvent influencer fortement la régulation du cycle veille-sommeil. Par conséquent, nous proposons d¿utiliser une technique post-génomique, le SAGE combinée à une méthode révolutionnaire de séquençage (Solexa) afin d'étudier le transcriptome des neurones à hypocrétine. Notre but ultime est d¿identifier les gènes candidats ciblés lors de l¿attaque autoimmune qui conduit à la destruction des neurones à hypocrétine et par cela même à la narcolepsie, d'autant que ces gènes sont également susceptible d¿être des gènes de prédispositions à la narcolepsie.
//Notre projet de recherche représente la première approche génétique/génomique qui a pour but d¿identifier de manière systématique les facteurs génétiques impliqués dans la régulation du sommeil en utilisant le meilleur modèle expérimental disponible, une maladie rare, la narcolepsie. Ce projet est le fruit d'une collaboration de longue date entre 3 équipes dont les connaissances scientifiques et les expertises techniques sont complémentaires (recherche clinique et fondamentale ; recherche humaine et animale). Ce partenariat est également fortement lié à un centre de référence des maladies orphelines (la narcolepsie et les hypersomnies idiopathiques) labellisé par le ministère de la santé en juin 2006. Notre projet est fortement susceptible d¿apporter les fondations nécessaires pour le développement de traitements efficaces et ciblés pour l'ensemble des pathologies du sommeil.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR LANGUEDOC-ROUSSILLON - ADR 8 (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR LANGUEDOC-ROUSSILLON - ADR 8

Aide de l'ANR 120 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 24 Mois

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