Syndromes hyperéosinophiles: caractérisation génétique, phénotypique et fonctionnelle – HypEoS

Le syndromes hyperéosinophile (HES) est une maladie rare comprenant un groupe hétérogène de pathologies, à l'étiologie souvent inexpliquée, associées à des complications cardiovasculaires, neurologiques, digestives et cutanées et qui peuvent évoluer vers des une leucémie ou un lymphome. Les atteintes viscérales sont dues à la libération de médiateurs cytotoxiques par les éosinophiles. Le HES est subdivisé en 2 variants principaux. Dans le variant myéloprolifératif (M-HES) (15-25% des HES), la lignée éosinophilique est directement affectée, le plus souvent par l'expression d'une protéine de fusion FIP1L1-PDGFRA à activité tyrosine kinase constitutive. Dans le variant lymphoprolifératif (L-HES) (20-25% des HES), l'éosinophilie est secondaire et due à la production de cytokines éosinophilopoiétiques, surtout l'IL-5 par des lymphocytes T anormaux (CD3-CD4+). Dans 50-60% des patients HES, aucun mécanisme physiopathologique n'est identifié ce qui rend difficile le choix d'une thérapie.//Par une approche clinique et expérimentale utilisant des modèles animaux innovants, nous réaliserons une étude détaillée du HES pour mieux caractériser les éosinophiles et les lymphocytes aux niveaux génétique, phénotypique et fonctionnel. Notre but est d'obtenir un diagnostic plus précis de la pathologie, en particulier pour le HES d'étiologie inconnue, et peut-être d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Ce projet impliquera 2 réseaux cliniques, déjà fonctionnels, centrés sur le diagnostic, le traitement et l'étude des HES. Ceux-ci interagiront avec des laboratoires possédant une expérience approfondie des éosinophiles et des lymphocytes T. L'équipe 1 étudiera l'expression et la fonction de molécules, associées aux lymphocytes T, récemment identifiées au niveau des éosinophiles et qui pourraient contribuer à leur cytotoxicité et donc représenter des marqueurs prédictifs de leur agressivité. Les différences entre éosinophiles sanguins et tissulaires seront étudiées. D'autre part, des modèles de L-HES (souris IL-5 Tg, spécifique des T) et de M-HES (souris 4dblGATA Tg) seront analysées. L'équipe 2 étudiera les voies d'activation conduisant à la production d'IL-5, par les lymphocytes T CD3-CD4+ des patients L-HES, et donc à l'éosinophilie. Les équipes 1 et 2 analyseront les interactions T-éosinophiles dans les différents variants de HES. L'équipe 2 réalisera une analyse génomique et protéomique des éosinophiles pour identifier de nouveaux marqueurs biologiques. L'équipe 4 caractérisera un modèle murin de L-HES obtenu par la mutation ponctuelle (Y136F) dans la molécule adaptrice LAT, impliquée dans la signalisation des lymphocytes T. Une lignée de souris exprimant un allèle Y136F conditionnel sera développée pour mieux représenter la pathologie des patients L-HES. Les mécanismes moléculaires et cellulaires conduisant à une réponse Th2 exacerbée et à l'hyperéosinophilie seront étudiée dans ce modèle. Cette équipe produira aussi les souris 4dblGATA Tg.//Ce projet associe 4 équipes reconnues dans le domaine des éosinophiles, des lymphocytes T et des HES et devrait conduire à des résultats significatifs non seulement en termes cliniques mais aussi dans l'élucidation, au niveau moléculaire, des mécanismes d'activation des lymphocytes T et des éosinophiles dans des situations pathologiques. En effet, par une approche génétique, protéomique et immunologique, nous préciserons la physiopathologie sous-tendant les différents variants d'HES en vue d'optimiser les choix thérapeutiques. L'identification et la validation de nouveaux marqueurs permettrait d'obtenir de nouveaux outils diagnostiques et de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques en particulier pour les HES dont l'étiologie est actuellement inconnue. La création et l'emploi de modèles originaux de M-HES et de L-HES sont des éléments essentiels pour la compréhension du développement de la pathologie et pour l'étude des éosinophiles tissulaires, peu accessibles chez les patients.