TMC-95A–D et Analogues : Design et Synthèse de Nouveaux Inhibiteurs du Protéasome à Visée Anti-tumorale – ProteInh

Si le développement de nouveaux médicaments à partir de produits naturels a été délaissé pendant longtemps, on assiste au retour en force de ce domaine, et ce pour trois raisons. Tout d'abord, l'engouement pour la chimie combinatoire a nettement diminué et son utilisation est aujourd'hui plus raisonnée. D'autre part, les difficultés techniques liées au développement de nouveaux produits naturels en tant qu'agents thérapeutiques sont à l'heure actuelle résolues par les avancées récentes en matière de techniques de séparation et d'analyse. Enfin, l'utilité intrinsèque des produits naturels pour la conception et le développement de nouveaux médicaments n'est clairement plus à démontrer. - C'est dans cette optique qu'a été bâti le projet de recherche que nous proposons, à partir du squelette de produits naturels inhibiteurs réversibles et non covalents du protéasome particulièrement prometteurs, les TMC-95A D. - La prise de conscience de l'importance du protéasome dans de multiples aspects de la biologie cellulaire a conduit à une recherche active d'inhibiteurs sélectifs. En effet, ces inhibiteurs présentent un potentiel thérapeutique énorme et il apparaît clairement qu'ils sont d'excellents candidats pour les chimiothérapies anticancéreuses. De plus, la résistance aux chimiothérapies classiques et leur faible sélectivité justifient pleinement le développement de nouveaux anticancéreux, puissants et sélectifs. - Dans des modèles précliniques, il a été montré que certains inhibiteurs du protéasome sont capables d'induire l'apoptose de cellules cancéreuses, avec une cytotoxicité réduite pour les cellules saines. Ces inhibiteurs ont également montré une activité in vivo importante. Ainsi, le développement de nouveaux inhibiteurs du protéasome est une voie très prometteuse pour le traitement du cancer et qui s'est récemment concrétisée par la mise sur le marché de Velcade®, un composé qui présente cependant de trop nombreux effets secondaires. - Dans le but d'améliorer les propriétés des inhibiteurs du protéasome, il est nécessaire d'augmenter leur spécificité. Les TMC-95A D se comportant de façon unique en bloquant le site actif de l'enzyme par le biais d'un réseau dense de liaisons hydrogènes, leur structure est un excellent point de départ pour le développement de nouveaux inhibiteurs spécifiques avec une activité antitumorale accrue. - Ce projet s'articule en trois étapes : développement d'une voie de synthèse des TMC-95, design et synthèse d'analogues suivis de l'évaluation de leur potentiel en tant qu'inhibiteurs spécifiques du protéasome et de leur capacité à réduire la prolifération et la mobilité de cellules cancéreuses. - En ce qui concerne la première phase du développement de ce projet, à savoir le développement d'une voie de synthèse originale, efficace et facile à mettre en œuvre, elle s'appuie sur les compétences solides de l'équipe en matière de synthèse peptidique et de synthèse de cyclopeptides complexes. De façon importante pour le bon développement de ce projet, l'accent a été mis lors de la conception de la voie de synthèse sur la nécessité de multiplier les alternatives afin de mener cette synthèse à bien. Au final, nous proposons une voie synthétique novatrice qui allie des étapes de couplage peptidique à des outils synthétiques récents; afin de valider cette voie de synthèse, elle sera appliquée à la synthèse du TMC-95A. - Par la suite, nous nous attacherons à la synthèse raisonnée d'analogues à visée anti-tumorale. A cette fin, nous nous proposons tout d'abord de modifier la nature des chaînes latérale du produit naturel, celles-ci étant responsables de la plupart des interactions spécifiques vis-à-vis des différentes sous-unités. Notre but est d'obtenir des analogues de synthèse qui possèderaient une plus grande spécificité entre les différentes sous-unités du protéasome, en essayant de viser la sous-unité b5 responsable de l'activité CT-L associée à la survie des cellules tumorales. En parallèle, une