Mime de CD4 : un candidat microbicide potentiel – MiniCD4

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs Le VIH est un problème mondial qui touche tout particulièrement les pays en voie de développement comme l'Afrique sub-saharienne. L'utilisation du préservatif reste la seule méthode efficace contre la transmission sexuelle du VIH. Néanmoins dans de nombreux pays, des facteurs culturels et socio-économiques empêchent les femmes d'avoir accès à ce moyen de prophylaxie. Au regard de la prévalence de l'infection, pouvant concerner plus de 50% d'une population, de nouvelles stratégies bloquant la transmission du VIH-1 doivent être développées. Les produits microbicides visant à bloquer l'attachement ou la fusion du VIH aux surfaces des muqueuses peuvent représenter un complément à l'utilisation du préservatif. Le microbicide idéal doit répondre à trois critères i) l'inhibition rapide de l'infection par le VIH indépendamment du phénotype viral (R5 ou X4), ii) l'absence de toxicité et iii) l'absence de caractère irritant pour les muqueuses.RESUME PROJET – Description Nous avons mis au point un nouveau mime du CD4 dans le cadre du développement d'un candidat microbicide anti-VIH. Ce peptide représente une version optimisée du CD4M33 précédemment décrit (Martin L., Nat. Biotechnol., 2003). Ce mime du CD4, nommé MOL_U1, présente une affinité subnanomolaire pour un large spectre d'enveloppes du VIH. Il bloque l'entrée du virus dans plusieurs tests cellulaires in vitro. L'activité antivirale est inférieure à 10nM dans des tests utilisant des pseudo-virus avec un seul cycle viral, et ce pour tous les sous-types étudiés (A/B/C/E, X4 et R5). Ce mini-CD4 a montré des EC50s comparables au TMC120 (NN-IRT) dans un modèle représentatif du processus d'infection du VIH mettant en jeu des cellules dendritiques dérivées de monocytes (Mo-CD) et des cellules CD4+. En particulier, nous avons démontré qu'une dose de 66nM est suffisante pour annihiler l'infection par le virus dans un test de 28 jours. A cette concentration, le mini-CD4 ne présente pas de toxicité vis-à-vis de co-cultures de cellules Mo-CD/CD4+ ou de cellules endocervicales ME-180.RESUME PROJET – Resultats attendus Ces résultats prometteurs doivent être confirmés dans un modèle animal. La protection chez le macaque représenterait un élément prépondérant pour la poursuite du développement de ce candidat microbicide. La synthèse d'une large quantité de peptide est un pré-requis pour tester une formulation d'un gel adapté aux essais de protection chez le macaque. Dans la mesure où le concept d'inhibiteur du VIH est vérifié chez l'animal, le mini-CD4 pourra alors représenter un grand intérêt pour les industries du médicament et de biotechnologie impliquées dans la lutte contre le VIH/sida.