INHIBITEURS DUELS DE Histone Déacetylases (HDAC) ET DE méthyltransférases d'ADN (DNMT) – EPI-DRUG

Les modifications épigénétiques de l'ADN et de la chromatine jouent un rôle clé dans la cancérogenèse. En effet, la formation anormale de complexes altérant la structure de la chromatine ou la mutation de facteurs épigénétiques peut-être une des causes du cancer. Ainsi, les enzymes modifiant la chromatine sont des nouvelles cibles pour développer des drogues anticancéreuses. En effet, le profil des modifications des histones ou ll'altération de l'expression d'épi-enzymes permet de prédire le type de cancer et son évolution. D'autre part, il est clair que l'hyperméthylation des îlots CpG et l'hypométhylation génomique sont des caractéristiques des cellules cancéreuses. Notamment, la répression d'un gène par la méthylation des histones précède la méthylation de l'ADN; cette chronologie montre les liens existants entre les deux machineries. De plus, les déacetylases des histones et les méthyltransférases de l'ADN et des histones font souvent partie du même complexe.
Nous avons synthétisé une série de composés possédant une double activité telle que l'inhibition des déacétylases d'histones (HDAC) et des méthyltransférases d'ADN (DNMT). Les tests réalisés ont montré qu'en plus d'augmenter le taux d'acétylation des histones, certains de ces inhibiteurs possèdent également des propriétés anti-tumorales. En effet, ils induisent l'arrêt du cycle cellulaire, la différentiation et l'apoptose des cellules hématopoïétiques. Nous avons également testé ces composés chez les souris et avons vérifié que ces produits ne présentaient pas de toxicité. Le but de cette demande est (i) de caractériser les produits pour définir leur spécificité pour HDAC et/ou DNMT et leur pouvoir d'inhibition de la croissance tumorale comparativement aux drogues existantes in vitro et in vivo et (ii) de réaliser une étude du rapport structure-activité pour identifier les groupements fonctionnels responsables de la spécificité enzymatique. Nous emploierons (iii) la transcriptomique pour établir des empreintes digitales du composé par rapport à d'autres produits et cela pour différentes lignées cellulaires ainsi qu' (iv) une approche méthylomique afin d'étudier l'effet de l'inhibiteur sur la méthylation de l'ADN globale. Enfin, nous nous focaliserons sur les taux de méthylation de l'ADN et d'acétylation d'histones des gènes suppresseurs de tumeurs en réponse au traitement avec l'inhibiteur. Nous utiliserons différentes lignées cellulaires cancéreuses et des modèles de tumorigénèse par étapes. De plus, les taux de méthylation et d'acétylation de cellules des patients atteints de leucémie aiguë seront comparés à des cellules hématopoïétiques CD34+. En outre, (v) le but principal de ce projet est de valider l'activité des produits in vivo. Ainsi, nous examinerons les propriétés anticancéreuses des drogues sur des xéno-greffes implantés chez la souris nue, sur des souris modèles de cancer et sur des échantillons provenant des patients AML et ALL.
L'ensemble de ces études nous permettra de définir clairement les mécanismes moléculaires par lesquels ces inhibiteurs induisent leurs actions anticancéreuses. Notre approche structure-activité nous permettra d'identifier les groupements chimiques requis pour l'activité inhibitrice et donc de concevoir des nouvelles drogues et/ou d'améliorer celles existantes afin de développer des candidats prometteurs en tant que drogues anticancéreuses. En conclusion, nous comptons valider les inhibiteurs in vivo en tant qu'agents anticancéreux afin d'établir des collaborations avec différentes industries pharmaceutiques pouvant être intéressées dans la prise de licence pour ces produits ou de former une entreprise dérivée ou spin-off' pour développer de nouvelles épi-drogues pour le traitement des cancers.