Nouvelle Stratégie Anti-Tumorale par inhibition de l'interaction netrin-1/récepteurs – CANCER NET

RESUME PROJET – Contexte scientifique et objectifs P. Mehlen a introduit le concept des récepteurs à dépendance et a proposé que les récepteurs à netrin-1 faisaient partie de cette famille fonctionnelle émergente (Mehlen et al., 1998, Nature; Llambi et al., 2001, EMBO J.). Ces récepteurs conduisent les cellules qui les expriment à mourir par apoptose lorsque ces cellules sont localisées dans un environnement dépourvu de ligand. P. Mehlen et son unité ont alors proposé que cette activité de mort en absence de ligand est un mécanisme de régulation de la tumorigénèse car (i) ces récepteurs sont très souvent éteints dans les cancers humains (Thiebault et al., 2003, PNAS; Mehlen and Puisieux, 2006, Nat Cancer Rev.), (ii) la surexpression de la netrin-1 ou l'inactivation d'un des récepteurs à netrin-1 (UNC5H3) dans l'intestin de la souris est associée à une augmentation du développement tumoral (Mazelin et al., 2004, Nature; Bernet et al., Nature, révision). Ces récepteurs pourraient donc exercer une action suppresseur de tumeur .RESUME PROJET – Description La perte de ces récepteurs observée dans les cancers n'a que peu d'intéret en terme de thérapie. Nous avons alors fait l'hypothèse que certains cancers pourraient plutot que de perdre l'expression du récepteur gagner une expression autocrine de ligand pour survivre. Etudiant l'expression de netrin-1 et de ces récepteurs (DCC, UNC5H) dans les cancers du sein humain, nous avons observé que plus de la moitié des tumeurs du sein métastatiques analysées sur-expriment la netrin-1 (60 tumeurs testées à ce jour).
Notre projet est donc de montrer (i) qu'un grand nombre de cancers se développent en séléctionnant pour survivre une expression autocrine de netrin-1 et (ii) qu'il est possible d'induire la mort des cellules tumorales et donc une régression des tumeurs en inhibant l'intéraction netrin-1/récepteurs.
A ce jour nous avons montré qu'il est possible d'induire la mort des cellules tumorales via l'addition dans le milieu de culture d'un peptide qui titre la netrin-1 empêchant ainsi sa fixation sur ses récepteurs (un peptide, DCC-5Fbn, de 100 acides aminés présent dans le domaine extracellulaire DCC et qui lie spécifiquement la netrin-1). Cette induction de la mort a été observée in vitro sur des lignées de cellules tumorales et in vivo dans des modèles de xénogreffes chez des souris nudes et d'injection intraveineuse de cellules mammaires métastatiques chez des souris syngéniques. En effet, nous avons observé que l'injection de ce peptide titrant DCC-5Fbn prévient la formation de tumeurs et de métastases.
Le projet EMPB que nous proposons cherche donc à valider complètement la preuve de concept en (i) montrant que l'effet d'expression autocrine de netrin-1 observé jusqu'ici dans les cancers du sein métastatique est détecté dans d'autres cancers, (ii) en validant la relevance de DCC-5Fbn comme candidat-médicament en étudiant sa stabilité, sa biodistribution, sa toxicité et sa tolérance, et (iii) en poursuivant les études fonctionnelles sur des modèles animaux.

RESUME PROJET – Resultats attendus Les résultats attendus sont les suivants:
(i) La netrin-1 est produite de façon autocrine dans de nombreux cancers et dans les lignées tumorales issues de ces pathologies. L'ensemble de ces cellules s'engage en apoptose en présence de DCC-5Fbn.
(ii) DCC-5Fbn possède une stabilité adéquate et après injection i.v. ou i.p et possède une biodisponibilité suffisante en particulier sur les sites tumoraux.
(iii) DCC-5Fbn possède un effet anti-tumoral plus efficace que des molécules utilisées en chimiothérapie aussi bien dans des modèles orthotopiques que dans des modèles de xénogreffes issus de tumeurs humaines.
De tels résultats permettraient d'engager DCC-5Fbn en phase pré-clinique.